Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

TOLERA: Zlepšení tolerance u RA (TOLERA)

7. října 2019 aktualizováno: University of Erlangen-Nürnberg Medical School

Sekvenční terapie B-buňkami/T-buňkami k opětovnému vyvolání humorální imunitní TOLERance u ACPA-pozitivní revmatoidní artritidy A Prospektivní, randomizovaná kontrolovaná otevřená jednocentrická klinická studie u dospělých pacientů s aktivní ACPA-pozitivní revmatoidní artritidou selhávajícím methotrexátem

Ačkoli je známo, že protilátky proti citrulinovanému proteinu (ACPA), včetně protilátek proti CCP2, podporují zánět a destrukci kloubů u pacientů trpících ACPA-pozitivní revmatoidní artritidou, v současné době nejsou k dispozici žádné terapie, které by účinně eliminovaly produkci autoprotilátek a znovu navodily imunitní toleranci. u těchto pacientů. Bylo však popsáno, že jak terapie cílená na B buňky (Rituximab), tak terapie cílená na T buňky (Abatacept) snižují hladiny anti-CCP2 protilátek a příležitostně spouštějí vymizení těchto autoprotilátek (sérová konverze). Postupným kombinováním Rituximabu a Abataceptu se tak snažíme zvýšit tolerogenní potenciál těchto léků a snažíme se eliminovat produkci autoprotilátek a významně snížit titry ACPA. To by poprvé odpovídalo „hluboké“ imunologické remisi a opětovnému navození imunitní tolerance.

Přehled studie

Postavení

Neznámý

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Na základě skutečnosti, že jak léčba rituximabem cílená na B buňky, tak léčba abataceptem cílená na T buňky ovlivňují hladiny ACPA a mohou příležitostně vyvolat sérokonverzi a imunologickou remisi, jakož i imunitní toleranci u pacientů s ACPA-pozitivní RA, docházíme k závěru, že T/ Autoimunita zprostředkovaná B buňkami může být v zásadě zvrácena u pacientů s RA trpících aktivním onemocněním. Předpokládáme, že můžeme zvýšit schopnost Rituximabu a Abataceptu navodit toleranci kombinací těchto dvou přístupů a poskytnutím sekvenční terapie B lymfocyty/T lymfocyty s Rituximabem a Abataceptem. Takový kombinovaný přístup by mohl zvýšit rychlost sérokonverzí u pacientů s RA a tím znovu navodit toleranci u významného počtu pacientů, což by připravilo cestu pro dlouhotrvající „hlubokou imunologickou“ remisi bez léků.

V navrhovaném projektu tak plánujeme provést sekvenční léčbu s iniciální deplecí B buněk rituximabem s následnou blokádou imunologické synapse Abataceptem. Takový přístup si klade za cíl vyčerpat autoreaktivní B buňky a plazmablasty, které tvoří hlavní zdroj ACPA (3), a tím restartovat část imunitního systému před zablokováním imunologické synapse, aby se umožnila rekonstituce autotolerance.

Na základě jejich nedávno objevených patogenních vlastností a stanovení potenciální imunologické remise u zúčastněných pacientů s RA plánujeme především vyhodnotit účinek sekvenční léčby Rituximab/Abatacept na změny hladin anti CCP2 protilátek mezi výchozím stavem a týdnem 52 a budeme určit rychlost sérokonverzí.

Sekundárně plánujeme provést další kvantitativní a kvalitativní analýzu odpovědi ACPA. Ukázalo se, že glykosylace ACPA moduluje jejich zánětlivou aktivitu, a proto se má za to, že řídí nástup artritidy u ACPA-pozitivních jedinců (9). Budeme tedy měřit glykosylaci (galaktosylaci, fukosylaci a sialylaci) ACPA a celkového IgG. Kromě toho plánujeme stanovit změny v celkových podtřídách IgG, IgA a IgM, počtu celkových B lymfocytů a plazmablastů a také CCP2-specifických B lymfocytů a plazmablastů v periferní krvi zúčastněných pacientů. Klinický výsledek bude měřen v 52. týdnu popsaný parametry aktivity onemocnění a dotazníky pacientů.

Dlouhodobým uspořádáním této studie důkazu konceptu způsobu účinku je vyhodnocení účinnosti následné terapie abataceptem po depleci B buněk s ohledem na sérokonverzi ACPA, titry ACPA a změny fenotypu B buněk.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Očekávaný)

20

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Hlavní kritéria zařazení:

Pacienti způsobilí pro zařazení do této studie musí splňovat všechna následující kritéria:

  1. Pochopte a dobrovolně podepište formulář informovaného souhlasu
  2. Muž nebo žena, věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu
  3. Schopnost dodržovat studijní návštěvy a protokol
  4. Při diagnóze splňte kritéria ACR-EULAR revmatoidní artritidy
  5. SDAI≥11 při screeningu
  6. ACPA pozitivní (protilátka proti CCP2 povinná při screeningu) (+/- revmatoidní faktor) (≥ 40 RE/ml pro CCP2)
  7. Dokončená vakcinace proti pneumococcus pneumoniae podle místních směrnic ve výchozím stavu
  8. Neadekvátní léčebná odpověď s nejvyšší tolerovanou dávkou po 3 měsících terapie a/nebo intolerance cDMARD, konkrétně methotrexátu, sulfasalazinu, hydroxychlorochin a leflunomidu, nebo bDMARD, konkrétně inhibitorů TNF-alfa nebo blokátorů receptorů IL-6.
  9. Sulfasalazin, hydroxychlorochin a leflunomid musí být během fáze screeningu vysazeny a nahrazeny methotrexátem. Leflunomid se musí vymývat až do výchozího stavu (kolestyramin 3x/den 8g/den po dobu 11 dnů).
  10. Pouze současná léčba methotrexátem
  11. Maximální dávka glukokortikoidu na začátku: 20 mg ekvivalentu prednisolonu denně

  12. JC-Virus protilátky IgG a IgM v séru negativní při screeningu

    Hlavní kritéria vyloučení:

  13. Stav plánovaného nebo probíhajícího těhotenství nebo kojení
  14. Probíhající nebo předchozí léčba Abataceptem nebo Rituximabem
  15. Hypersenzitivita na léčivou látku, myší proteiny (Rituximab), buňky vaječníků čínského křečka (Abatacept) nebo jiné složky
  16. Použití jakéhokoli jiného biologického imunomodulačního činidla (monoklonální protilátky) kromě inzulínu.
  17. Aktivní probíhající zánětlivá onemocnění jiná než RA, která by mohla zmást hodnocení přínosu terapie (včetně SLE, PSS, MCTD, SpA, Behcetovy choroby, vaskulitidy nebo autoimunitní hepatitidy)
  18. Anamnéza probíhajícího, chronického nebo opakujícího se infekčního onemocnění nebo známky tuberkulózní infekce, jak je definováno pozitivním testem QuantiFERON TB-Gold. Pokud je zjištěna přítomnost latentní tuberkulózy, musí být zahájena léčba podle místních směrnic, ale pacient se nemůže studie zúčastnit.
  19. Známá aktivní nebo prodělaná infekce hepatitidou B nebo hepatitidou C při screeningu nebo na začátku, jak je definováno pozitivitou protilátek a/nebo pozitivními hladinami DNA/RNA hepatitidy B/C
  20. Nekontrolované závažné souběžné onemocnění (včetně diabetu s plazmatickou glukózou > 11,1 mmol/l rsp. 200 mg/dl, srdeční insuficience >= NYHA III, CHOPN se závažností >= GOLD 3, astma podle klasifikace GINA >= krok 3)
  21. Pacienti s oslabeným imunitním systémem definovaným jako diagnóza CVID, HIV nebo celkové hladiny IgG nižší než 600 mg/dl)
  22. Požadavek na imunizaci živou vakcínou během období studie nebo během 4 týdnů před výchozí hodnotou.
  23. Kontraindikace pro léčbu rituximabem nebo abataceptem podle jejich SmPC

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Singl

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Rituximab + Abatacept + MTX
všichni účastníci dostávají Rituximab. Subjekty studie budou randomizovány do jednoho ze dvou léčebných ramen (Abatacept+MTX vs MTX) po randomizaci 1:1 při návštěvě 3, v den 2. infuze rituximabu.
Lék: Abatacept injekce
Lék
Ostatní jména:
  • Rituximab
Aktivní komparátor: Rituximab + MTX (standardní péče)
všichni účastníci dostávají Rituximab. Subjekty studie budou randomizovány do jednoho ze dvou léčebných ramen (Abatacept+MTX vs MTX) po randomizaci 1:1 při návštěvě 3, v den 2. infuze rituximabu.
Lék: Abatacept injekce
Lék
Ostatní jména:
  • Rituximab

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Primární koncový bod
Časové okno: týden 52
Podíl sérokonverzí anti-CCP2 protilátky u anti-CCP2-pozitivních
týden 52

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
sekundární koncové body
Časové okno: týden 52

Průzkumné sérologické biomarkery:

  • Změna hladin protilátek proti CCP2 (RE/ml)
  • Změna anti CCP2 protilátek v HLA-definovaných podskupinách
  • Změna hladin celkového IgG, podtříd IgG, IgA a IgM
  • Glykosylační profil celkového IgG a ACPA
  • Změna počtu B buněk
  • Změna počtu B-buněk specifických pro CCP2

Klinický výsledek:

  • Počet pacientů v booleovské remisi DAS28, SDAI a ACR-EULAR v 52. týdnu
  • Změny DAS28, SDAI, CDAI, CRP a ESR během 52 týdnů
  • Odpověď: Odpověď ACR20, 50, 70 v 52. týdnu
týden 52

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

University of Erlangen-Nürnberg Medical School

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

7. října 2019

Primární dokončení (Očekávaný)

1. září 2020

Dokončení studie (Očekávaný)

1. prosince 2022

Termíny zápisu do studia

První předloženo

4. října 2019

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

7. října 2019

První zveřejněno (Aktuální)

9. října 2019

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

9. října 2019

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

7. října 2019

Naposledy ověřeno

1. října 2019

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • IM101-817

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Abatacept injekce

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Congo, DR of

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit