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TOLERA: Miglioramento della tolleranza nell'AR (TOLERA)

7 ottobre 2019 aggiornato da: University of Erlangen-Nürnberg Medical School

Terapia sequenziale con cellule B/cellule T per reindurre la TOLLERANZA immunitaria umorale nell'artrite reumatoide ACPA-positiva Uno studio clinico prospettico, randomizzato, controllato, in aperto, a centro singolo, in soggetti adulti con artrite reumatoide attiva ACPA-positiva, che non ha risposto al metotrexato

Sebbene sia noto che gli anticorpi anti-proteina citrullinata (ACPA), inclusi gli anticorpi anti-CCP2, promuovono l'infiammazione e la distruzione articolare nei pazienti affetti da artrite reumatoide ACPA-positiva, attualmente non sono disponibili terapie per eliminare in modo efficiente la produzione di autoanticorpi e per reindurre la tolleranza immunitaria in questi pazienti. Tuttavia, sia una terapia mirata alle cellule B (Rituximab) che una terapia mirata alle cellule T (Abatacept) sono state descritte per abbassare i livelli di anticorpi anti-CCP2 e occasionalmente innescare la scomparsa di questi autoanticorpi (sieroconversione). Combinando in sequenza Rituximab e Abatacept, miriamo quindi a migliorare il potenziale tolerogenico di questi farmaci e cercare di eliminare la produzione di autoanticorpi e abbassare significativamente i titoli ACPA. Ciò corrisponderebbe per la prima volta a una "profonda" remissione immunologica ea una re-induzione della tolleranza immunitaria.

Panoramica dello studio

Stato

Sconosciuto

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Sulla base del fatto che sia una terapia mirata alle cellule B con Rituximab che una terapia mirata alle cellule T con Abatacept influenzano i livelli di ACPA e possono occasionalmente indurre sieroconversione e remissione immunologica, nonché tolleranza immunitaria nei pazienti con AR ACPA-positivi, concludiamo che T/ L'autoimmunità mediata da cellule B può essere in linea di principio invertita nei pazienti con AR affetti da malattia attiva. Ipotizziamo di poter aumentare la potenza di induzione della tolleranza di Rituximab e Abatacept combinando questi due approcci e fornendo una terapia sequenziale a cellule B/T con Rituximab e Abatacept. Un tale approccio combinato potrebbe aumentare il tasso di sieroconversioni nei pazienti con AR e quindi reindurre la tolleranza in un numero significativo di pazienti che aprirebbe la strada a una remissione "profonda immunologica" e senza farmaci di lunga durata.

Nel progetto proposto, intendiamo quindi eseguire un trattamento sequenziale con deplezione iniziale delle cellule B con Rituximab seguito dal blocco della sinapsi immunologica da parte di Abatacept. Tale approccio mira a esaurire le cellule B ei plasmablasti autoreattivi, che costituiscono la principale fonte di ACPA (3) e quindi riavviare parte del sistema immunitario, prima di bloccare la sinapsi immunologica per consentire la ricostituzione dell'auto-tolleranza.

Sulla base delle loro proprietà patogene recentemente scoperte e per determinare una potenziale remissione immunologica nei pazienti con AR partecipanti, abbiamo in programma principalmente di valutare l'effetto di un trattamento sequenziale con Rituximab/Abatacept sui cambiamenti nei livelli di anticorpi anti CCP2 tra il basale e la settimana 52 e lo faremo determinare il tasso di sieroconversione.

In secondo luogo, prevediamo di eseguire un'ulteriore analisi quantitativa e qualitativa della risposta ACPA. È stato dimostrato che la glicosilazione dell'ACPA modula la loro attività infiammatoria ed è quindi considerata in grado di controllare l'insorgenza dell'artrite negli individui positivi all'ACPA (9). Misureremo quindi la glicosilazione (galattosilazione, fucosilazione e sialilazione) dell'ACPA e delle IgG totali. Inoltre, intendiamo determinare i cambiamenti nelle sottoclassi totali di IgG, IgA e IgM, il numero di cellule B totali e plasmablasti, nonché di cellule B e plasmablasti specifici per CCP2 nel sangue periferico dei pazienti partecipanti. L'esito clinico sarà misurato alla settimana 52 descritto da parametri di attività della malattia e questionari per i pazienti.

L'impostazione longitudinale di questo studio della modalità di azione della prova del concetto è valutare l'efficacia di una successiva terapia con Abatacept dopo la deplezione delle cellule B in relazione alla sieroconversione ACPA, ai titoli ACPA e ai cambiamenti del fenotipo delle cellule B.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Anticipato)

20

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Principali criteri di inclusione:

I pazienti idonei per l'inclusione in questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

  1. Comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato
  2. Maschio o femmina, età ≥ 18 anni al momento del consenso
  3. In grado di aderire alle visite di studio e al protocollo
  4. Soddisfare i criteri ACR-EULAR di artrite reumatoide alla diagnosi
  5. SDAI≥11 allo screening
  6. ACPA positivo (anticorpo anti CCP2 obbligatorio allo screening) (+/- fattore reumatoide) (≥ 40 RE/ml per CCP2)
  7. Vaccinazione completata per pneumococcus pneumoniae secondo le linee guida locali al basale
  8. Risposta al trattamento inadeguata con la massima dose tollerata dopo 3 mesi di terapia e/o intolleranza ai cDMARD, in particolare metotrexato, sulfasalazina, idrossiclorochina e leflunomide o bDMARD, in particolare inibitori del TNF-alfa o bloccanti del recettore IL-6.
  9. Sulfasalazina, Idrossiclorochina e Leflunomide devono essere sospesi durante la fase di screening e sostituiti da Metotrexato. La leflunomide deve essere eliminata fino al basale (colestiramina 3 volte/die 8 g/die per 11 giorni).
  10. Solo terapia simultanea con metotrexato
  11. Dose massima di glucocorticoidi al basale: 20 mg di prednisolone equivalente al giorno

  12. Anticorpo JC-Virus IgG e IgM in siero negativo allo screening

    Principali criteri di esclusione:

  13. Stato di gravidanza pianificato o in corso o allattamento
  14. Trattamento in corso o precedente con Abatacept o Rituximab
  15. Ipersensibilità al principio attivo, alle proteine ​​murine (Rituximab), alle cellule ovariche di criceto cinese (Abatacept) o ad altri componenti
  16. Uso di qualsiasi altro agente immunomodulatore biologico (anticorpo monoclonale) ad eccezione dell'insulina.
  17. Malattie infiammatorie attive in corso diverse dall'AR che potrebbero confondere la valutazione del beneficio della terapia (inclusi LES, PSS, MCTD, SpA, malattia di Behcet, vasculite o epatite autoimmune)
  18. Anamnesi di malattia infettiva in corso, cronica o ricorrente o evidenza di infezione da tubercolosi come definita da un test QuantiFERON TB-Gold positivo. Se viene stabilita la presenza di tubercolosi latente, deve essere stato avviato il trattamento secondo le linee guida nazionali locali, ma il paziente non può prendere parte allo studio.
  19. Infezione nota attiva o pregressa da epatite B o epatite C allo screening o al basale come definita dalla positività anticorpale e/o dai livelli positivi di DNA/RNA dell'epatite B/C
  20. Grave malattia concomitante non controllata (incluso diabete con glicemia >11,1 mmol/l rsp. 200 mg/dl, insufficienza cardiaca >= NYHA III, BPCO con gravità >= GOLD 3, asma secondo classificazione GINA >= step 3)
  21. Pazienti con sistema immunitario indebolito definito come diagnosi di CVID, HIV e/o livelli di IgG totali inferiori a 600 mg/dl)
  22. Requisito per l'immunizzazione con vaccino vivo durante il periodo di studio o entro 4 settimane prima del basale.
  23. Controindicazione per il trattamento con Rituximab o Abatacept secondo i loro RCP

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Separare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Rituximab + Abatacept + MTX
tutti i partecipanti ricevono Rituximab. I soggetti dello studio saranno randomizzati in uno dei due bracci di trattamento (Abatacept+MTX vs MTX) a seguito di una randomizzazione 1:1 alla Visita 3, il giorno della 2a infusione di Rituximab.
Droga: Abatacept Iniezione
Farmaco
Altri nomi:
  • Rituximab
Comparatore attivo: Rituximab + MTX (standard di cura)
tutti i partecipanti ricevono Rituximab. I soggetti dello studio saranno randomizzati in uno dei due bracci di trattamento (Abatacept+MTX vs MTX) a seguito di una randomizzazione 1:1 alla Visita 3, il giorno della 2a infusione di Rituximab.
Droga: Abatacept Iniezione
Farmaco
Altri nomi:
  • Rituximab

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Punto finale primario
Lasso di tempo: settimana 52
Proporzione di sieroconversioni di anticorpi anti-CCP2 in anti-CCP2-positivi
settimana 52

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
endpoint secondari
Lasso di tempo: settimana 52

Biomarcatori sierologici esplorativi:

  • Variazione dei livelli di anticorpi anti CCP2 (RE/ml)
  • Variazione degli anticorpi anti CCP2 nei sottogruppi definiti da HLA
  • Variazione dei livelli di IgG totali, sottoclassi di IgG, IgA e IgM
  • Profilo di glicosilazione di IgG totali e di ACPA
  • Variazione del numero di cellule B
  • Modifica dei numeri di cellule B specifici del CCP2

Risultato clinico:

  • Numero di pazienti in remissione booleana DAS28, SDAI e ACR-EULAR alla settimana 52
  • DAS28, SDAI, CDAI, CRP e ESR cambiano nell'arco di 52 settimane
  • Risposta: risposta ACR20, 50, 70 alla settimana 52
settimana 52

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Erlangen-Nürnberg Medical School

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

7 ottobre 2019

Completamento primario (Anticipato)

1 settembre 2020

Completamento dello studio (Anticipato)

1 dicembre 2022

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

4 ottobre 2019

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

7 ottobre 2019

Primo Inserito (Effettivo)

9 ottobre 2019

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

9 ottobre 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

7 ottobre 2019

Ultimo verificato

1 ottobre 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • IM101-817

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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