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TOLERA: Verbesserung der Toleranz bei RA (TOLERA)

7. Oktober 2019 aktualisiert von: University of Erlangen-Nürnberg Medical School

Sequentielle B-Zell-/T-Zell-Therapie zur Wiederherstellung der humoralen Immuntoleranz bei ACPA-positiver rheumatoider Arthritis. Eine prospektive, randomisierte, kontrollierte, offene, monozentrische klinische Studie an erwachsenen Probanden mit aktiver ACPA-positiver rheumatoider Arthritis, bei denen Methotrexat versagt

Obwohl Anti-Citrullin-Protein-Antikörper (ACPA), einschließlich Anti-CCP2-Antikörper, bekanntermaßen Entzündungen und Gelenkzerstörung bei Patienten mit ACPA-positiver rheumatoider Arthritis fördern, stehen derzeit keine Therapien zur Verfügung, um die Autoantikörperproduktion wirksam zu eliminieren und die Immuntoleranz wiederherzustellen bei diesen Patienten. Es wurde jedoch beschrieben, dass sowohl eine B-Zell-Targeting-Therapie (Rituximab) als auch eine T-Zell-Targeting-Therapie (Abatacept) die Anti-CCP2-Antikörperspiegel senken und gelegentlich das Verschwinden dieser Autoantikörper auslösen (Serokonversion). Durch die sequentielle Kombination von Rituximab und Abatacept wollen wir daher das tolerogene Potenzial dieser Arzneimittel steigern und die Produktion von Autoantikörpern eliminieren sowie die ACPA-Titer deutlich senken. Dies würde erstmals einer „tiefen“ immunologischen Remission und einer Wiederinduktion der Immuntoleranz entsprechen.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Basierend auf der Tatsache, dass sowohl eine B-Zell-Targeting-Therapie mit Rituximab als auch eine T-Zell-Targeting-Therapie mit Abatacept die ACPA-Spiegel beeinflussen und gelegentlich eine Serokonversion und eine immunologische Remission sowie Immuntoleranz bei ACPA-positiven RA-Patienten induzieren können, kommen wir zu dem Schluss, dass T/ Die B-Zell-vermittelte Autoimmunität kann bei RA-Patienten mit aktiver Erkrankung grundsätzlich rückgängig gemacht werden. Wir gehen davon aus, dass wir die toleranzinduzierende Wirksamkeit von Rituximab und Abatacept erhöhen können, indem wir diese beiden Ansätze kombinieren und eine sequentielle B-Zell-/T-Zell-Therapie mit Rituximab und Abatacept durchführen. Ein solcher kombinierter Ansatz könnte die Serokonversionsrate bei RA-Patienten erhöhen und so bei einer erheblichen Anzahl von Patienten wieder eine Toleranz induzieren, was den Weg für eine langanhaltende „tiefe immunologische“ und medikamentenfreie Remission ebnen würde.

Im vorgeschlagenen Projekt planen wir daher eine sequentielle Behandlung mit anfänglicher B-Zell-Depletion mit Rituximab und anschließender Blockade der immunologischen Synapse durch Abatacept. Ein solcher Ansatz zielt darauf ab, autoreaktive B-Zellen und Plasmablasten, die die Hauptquelle für ACPA (3) darstellen, zu dezimieren und so einen Teil des Immunsystems neu zu starten, bevor die immunologische Synapse blockiert wird, um die Wiederherstellung der Selbsttoleranz zu ermöglichen.

Basierend auf ihren kürzlich entdeckten pathogenen Eigenschaften und um eine mögliche immunologische Remission bei den teilnehmenden RA-Patienten zu bestimmen, planen wir in erster Linie, die Wirkung einer sequentiellen Rituximab/Abatacept-Behandlung auf Veränderungen in den Spiegeln von Anti-CCP2-Antikörpern zwischen Baseline und Woche 52 zu bewerten und werden dies auch tun Bestimmen Sie die Rate der Serokonversionen.

Zweitens planen wir, eine zusätzliche quantitative und qualitative Analyse der ACPA-Reaktion durchzuführen. Es wurde gezeigt, dass die Glykosylierung von ACPA deren Entzündungsaktivität moduliert und daher das Auftreten von Arthritis bei ACPA-positiven Personen kontrolliert (9). Wir werden daher die Glykosylierung (Galaktosylierung, Fukosylierung und Sialylierung) von ACPA und Gesamt-IgG messen. Darüber hinaus planen wir, Veränderungen der gesamten IgG-, IgA- und IgM-Unterklassen, der Gesamtzahl der B-Zellen und Plasmablasten sowie der CCP2-spezifischen B-Zellen und Plasmablasten im peripheren Blut der teilnehmenden Patienten zu bestimmen. Das klinische Ergebnis wird in Woche 52 anhand von Krankheitsaktivitätsparametern und Patientenfragebögen gemessen.

Der Längsschnittaufbau dieser Proof-of-Concept-Wirkungsstudie besteht darin, die Wirksamkeit einer nachfolgenden Abatacept-Therapie nach B-Zell-Depletion im Hinblick auf ACPA-Serokonversion, ACPA-Titer und Veränderungen des B-Zell-Phänotyps zu bewerten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

20

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Haupteinschlusskriterien:

Patienten, die für die Aufnahme in diese Studie in Frage kommen, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Verstehen Sie eine Einverständniserklärung und unterzeichnen Sie sie freiwillig
  2. Männlich oder weiblich, Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung
  3. Kann die Studienbesuche und das Protokoll einhalten
  4. Erfüllen Sie bei der Diagnose die ACR-EULAR-Kriterien für rheumatoide Arthritis
  5. SDAI≥11 beim Screening
  6. ACPA-positiv (Anti-CCP2-Antikörper beim Screening obligatorisch) (+/- Rheumafaktor) (≥ 40 RE/ml für CCP2)
  7. Abgeschlossene Impfung gegen Pneumococcus pneumoniae gemäß den örtlichen Richtlinien zu Studienbeginn
  8. Unzureichendes Ansprechen auf die Behandlung mit der höchsten tolerierten Dosis nach 3-monatiger Therapie und/oder Unverträglichkeit gegenüber cDMARDs, insbesondere Methotrexat, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin und Leflunomid, oder bDMARDs, insbesondere TNF-alpha-Inhibitoren oder IL-6-Rezeptorblockern.
  9. Sulfasalazin, Hydroxychloroquin und Leflunomid müssen während der Screening-Phase abgesetzt und durch Methotrexat ersetzt werden. Leflunomid muss bis zum Ausgangswert ausgewaschen werden (Colestyramin 3x/Tag 8g/Tag für 11 Tage).
  10. Nur gleichzeitige Therapie mit Methotrexat
  11. Maximale Glukokortikoiddosis zu Studienbeginn: 20 mg Prednisolon-Äquivalent täglich

  12. JC-Virus-Antikörper IgG und IgM im Serum negativ beim Screening

    Hauptausschlusskriterien:

  13. Geplanter oder laufender Schwangerschaftsstatus oder Stillzeit
  14. Laufende oder frühere Behandlung mit Abatacept oder Rituximab
  15. Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Mausproteine ​​(Rituximab), Eierstockzellen des chinesischen Hamsters (Abatacept) oder andere Bestandteile
  16. Verwendung eines anderen biologischen immunmodulatorischen Mittels (monoklonaler Antikörper) außer Insulin.
  17. Aktive andauernde entzündliche Erkrankungen außer RA, die die Beurteilung des Nutzens der Therapie beeinträchtigen könnten (einschließlich SLE, PSS, MCTD, SpA, Behcet-Krankheit, Vaskulitis oder Autoimmunhepatitis)
  18. Vorgeschichte einer anhaltenden, chronischen oder wiederkehrenden Infektionskrankheit oder Anzeichen einer Tuberkulose-Infektion, definiert durch einen positiven QuantiFERON TB-Gold-Test. Wenn das Vorliegen einer latenten Tuberkulose festgestellt wird, muss eine Behandlung gemäß den örtlichen Richtlinien des Landes eingeleitet worden sein, der Patient kann jedoch nicht an der Studie teilnehmen.
  19. Bekannte aktive oder frühere Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C beim Screening oder bei Studienbeginn, definiert durch Antikörperpositivität und/oder positive DNA/RNA-Spiegel von Hepatitis B/C
  20. Unkontrollierte schwere Begleiterkrankung (einschließlich Diabetes mit Plasmaglukose >11,1 mmol/l bzw. 200 mg/dl, Herzinsuffizienz >= NYHA III, COPD mit Schweregrad >= GOLD 3, Asthma gemäß GINA-Klassifikation >= Stufe 3)
  21. Patienten mit geschwächtem Immunsystem (definiert als Diagnose von CVID, HIV und/oder Gesamt-IgG-Werten unter 600 mg/dl)
  22. Voraussetzung für eine Impfung mit Lebendimpfstoff während des Studienzeitraums oder innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn.
  23. Kontraindikation für die Behandlung mit Rituximab oder Abatacept gemäß den jeweiligen Fachinformationen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Single

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Rituximab + Abatacept + MTX
Alle Teilnehmer erhalten Rituximab. Die Studienteilnehmer werden nach einer 1:1-Randomisierung bei Besuch 3, am Tag der 2. Rituximab-Infusion, in einen von zwei Behandlungsarmen (Abatacept+MTX vs. MTX) randomisiert.
Arzneimittel: Abatacept-Injektion
Arzneimittel
Andere Namen:
  • Rituximab
Aktiver Komparator: Rituximab + MTX (Standardtherapie)
Alle Teilnehmer erhalten Rituximab. Die Studienteilnehmer werden nach einer 1:1-Randomisierung bei Besuch 3, am Tag der 2. Rituximab-Infusion, in einen von zwei Behandlungsarmen (Abatacept+MTX vs. MTX) randomisiert.
Arzneimittel: Abatacept-Injektion
Arzneimittel
Andere Namen:
  • Rituximab

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Primärer Endpunkt
Zeitfenster: Woche 52
Anteil der Anti-CCP2-Antikörper-Serokonversionen bei Anti-CCP2-Positiven
Woche 52

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
sekundäre Endpunkte
Zeitfenster: Woche 52

Explorative serologische Biomarker:

  • Veränderung der Anti-CCP2-Antikörperspiegel (RE/ml)
  • Veränderung der Anti-CCP2-Antikörper in HLA-definierten Untergruppen
  • Veränderung der Gesamt-IgG-, IgG-Unterklassen-, IgA- und IgM-Spiegel
  • Glykosylierungsprofil von Gesamt-IgG und ACPA
  • Veränderung der B-Zellen-Zahlen
  • Veränderung der CCP2-spezifischen B-Zellzahlen

Klinisches Ergebnis:

  • Anzahl der Patienten in DAS28-, SDAI- und ACR-EULAR-Boolescher Remission in Woche 52
  • DAS28, SDAI, CDAI, CRP und ESR ändern sich über 52 Wochen
  • Antwort: ACR20, 50, 70 Antwort in Woche 52
Woche 52

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Erlangen-Nürnberg Medical School

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

7. Oktober 2019

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. September 2020

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Dezember 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

4. Oktober 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

7. Oktober 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

9. Oktober 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

9. Oktober 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

7. Oktober 2019

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • IM101-817

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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