Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

TOLERA: Toleranseforbedring i RA (TOLERA)

7. oktober 2019 oppdatert av: University of Erlangen-Nürnberg Medical School

Sekvensiell B-celle/T-celleterapi for å re-indusere humoral immuntoleranse ved ACPA-positiv revmatoid artritt A Prospektiv, randomisert kontrollert åpent enkeltsenter klinisk forsøk i voksne pasienter med aktiv ACPA-positiv revmatoid artritt sviktende metotreksat

Selv om anti-citrullinerte proteinantistoffer (ACPA) inkludert anti-CCP2-antistoffer er kjent for å fremme betennelse og leddødeleggelse hos pasienter som lider av ACPA-positiv revmatoid artritt, er det for øyeblikket ingen tilgjengelige terapier for effektivt å eliminere autoantistoffproduksjon og for å re-indusere immuntoleranse hos disse pasientene. Imidlertid ble både en B-cellemålrettingsterapi (Rituximab) og en T-cellemålrettingsterapi (Abatacept) beskrevet for å senke anti-CCP2-antistoffnivåer og av og til utløse forsvinning av disse autoantistoffene (serokonvertering). Ved å kombinere Rituximab og Abatacept sekvensielt, tar vi sikte på å øke det tolerogene potensialet til disse legemidlene og søker å eliminere autoantistoffproduksjon og betydelig senke ACPA-titere. Dette vil for første gang tilsvare en "dyp" immunologisk remisjon og en re-induksjon av immuntoleranse.

Studieoversikt

Status

Ukjent

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Basert på det faktum at både en B-celle-målrettet terapi med Rituximab og en T-celle-målrettet terapi med Abatacept påvirker ACPA-nivåer og av og til kan indusere serokonversjon og en immunologisk remisjon samt immuntoleranse hos ACPA-positive RA-pasienter, konkluderer vi med at T/ B-cellemediert autoimmunitet kan i prinsippet reverseres hos RA-pasienter som lider av aktiv sykdom. Vi antar at vi kan øke den toleranseinduserende styrken til Rituximab og Abatacept ved å kombinere disse to tilnærmingene og levere en sekvensiell B-celle/T-celleterapi med Rituximab og Abatacept. En slik kombinert tilnærming kan øke frekvensen av serokonversjoner hos RA-pasienter og dermed re-indusere toleranse hos et betydelig antall pasienter, noe som vil bane vei for en langvarig "dyp immunologisk" og medikamentfri remisjon.

I det foreslåtte prosjektet planlegger vi derfor å utføre en sekvensiell behandling med initial B-celleutarming med Rituximab etterfulgt av blokkering av den immunologiske synapsen av Abatacept. En slik tilnærming tar sikte på å tømme autoreaktive B-celler og plasmablaster, som utgjør hovedkilden for ACPA (3) og dermed restarte en del av immunsystemet, før den blokkerer den immunologiske synapsen for å muliggjøre rekonstituering av selvtoleranse.

Basert på deres nylig oppdagede patogene egenskaper og for å bestemme en potensiell immunologisk remisjon hos de deltakende RA-pasientene, planlegger vi primært å evaluere effekten av en sekvensiell Rituximab/Abatacept-behandling på endringer i nivåene av anti CCP2-antistoffer mellom baseline og uke 52. bestemme hastigheten på serokonversjoner.

Sekundært planlegger vi å utføre en ekstra kvantitativ og kvalitativ analyse av ACPA-responsen. Glykosylering av ACPA ble vist å modulere deres inflammatoriske aktivitet og anses derfor å kontrollere utbruddet av leddgikt hos ACPA-positive individer (9). Vi vil derfor måle glykosylering (galaktosylering, fukosylering og sialylering) av ACPA og total IgG. Videre planlegger vi å bestemme endringer i totale IgG-, IgA- og IgM-underklasser, antall totale B-celler og plasmablaster samt CCP2-spesifikke B-celler og plasmablaster i det perifere blodet til de deltakende pasientene. Det kliniske resultatet vil bli målt ved uke 52 beskrevet av sykdomsaktivitetsparametere og pasientspørreskjemaer.

Det langsgående oppsettet av denne proof of concept-handlingsstudien er å evaluere effekten av en påfølgende Abatacept-behandling etter B-celletarm med hensyn til ACPA-serokonversjon, ACPA-titere og B-celle-fenotypeendringer.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Forventet)

20

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Tyskland
    • Bavaria
      • Erlangen, Bavaria, Tyskland, 91052

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Hovedinkluderingskriterier:

Pasienter som er kvalifisert for inkludering i denne studien, må oppfylle alle følgende kriterier:

  1. Forstå og frivillig signere et informert samtykkeskjema
  2. Mann eller kvinne, alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke
  3. Kunne følge studiebesøk og protokoll
  4. Oppfylle ACR-EULAR-kriteriene for revmatoid artritt ved diagnose
  5. SDAI≥11 ved visning
  6. ACPA-positiv (anti CCP2-antistoff obligatorisk ved screening) (+/- revmatoid faktor) (≥ 40 RE/ml for CCP2)
  7. Fullført vaksinasjon for pneumococcus pneumoniae i henhold til lokale retningslinjer ved Baseline
  8. Utilstrekkelig behandlingsrespons med høyest tolerert dose etter 3 måneders behandling og/eller intoleranse mot cDMARDs spesifikt metotreksat, sulfasalazin, hydroksyklorokin og leflunomid eller bDMARDs spesifikt TNF-alfa-hemmere eller IL-6-reseptorblokkere.
  9. Sulfasalazin, hydroksyklorokin og leflunomid må stoppes under screeningsfasen og erstattes av metotreksat. Leflunomid må vaskes ut til baseline (kolestyramin 3x/dag 8g/dag i 11 dager).
  10. Kun samtidig behandling med metotreksat
  11. Maksimal glukokortikoiddose ved baseline: 20 mg prednisolonekvivalent daglig

  12. JC-Virus antistoff IgG og IgM i serumnegativt ved screening

    Hovedeksklusjonskriterier:

  13. Planlagt eller pågående graviditetsstatus eller amming
  14. Pågående eller tidligere behandling med Abatacept eller Rituximab
  15. Overfølsomhet overfor virkestoffet, museproteiner (Rituximab), eggstokkceller fra kinesisk hamster (Abatacept) eller andre komponenter
  16. Bruk av et hvilket som helst annet biologisk immunmodulerende middel (monoklonalt antistoff) unntatt insulin.
  17. Aktive pågående inflammatoriske sykdommer andre enn RA som kan forvirre evalueringen av nytten av behandlingen (inkludert SLE, PSS, MCTD, SpA, Behcet sykdom, vaskulitt eller autoimmun hepatitt)
  18. Anamnese med pågående, kronisk eller tilbakevendende infeksjonssykdom eller tegn på tuberkuloseinfeksjon som definert av en positiv QuantiFERON TB-Gold-test. Hvis tilstedeværelse av latent tuberkulose er påvist, må behandling i henhold til lokale retningslinjer ha blitt startet, men pasienten kan ikke delta i studien.
  19. Kjent aktiv eller tidligere infeksjon med hepatitt B eller hepatitt C ved screening eller baseline som definert av antistoffpositivitet og/eller positive DNA/RNA-nivåer av hepatitt B/C
  20. Ukontrollert alvorlig samtidig sykdom (inkludert diabetes med plasmaglukose >11,1 mmol/l rsp. 200 mg/dl, hjertesvikt >= NYHA III, KOLS med alvorlighetsgrad >= GULL 3, astma i henhold til GINA-klassifisering >= trinn 3)
  21. Pasienter med svekket immunsystem definert som diagnose av CVID, HIV og eller totale IgG-nivåer lavere enn 600 mg/dl)
  22. Krav om immunisering med levende vaksine i løpet av studieperioden eller innen 4 uker før baseline.
  23. Kontraindikasjon for behandling med Rituximab eller Abatacept i henhold til deres preparatomtale

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Enkelt

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Rituximab + Abatacept + MTX
alle deltakere får Rituximab. Studiepersoner vil bli randomisert til en av to behandlingsarmer (Abatacept+MTX vs MTX) etter en 1:1 randomisering ved besøk 3, på dagen for den andre Rituximab-infusjonen.
Legemiddel: Abatacept injeksjon
Legemiddel
Andre navn:
  • Rituximab
Aktiv komparator: Rituximab + MTX (standardbehandling)
alle deltakere får Rituximab. Studiepersoner vil bli randomisert til en av to behandlingsarmer (Abatacept+MTX vs MTX) etter en 1:1 randomisering ved besøk 3, på dagen for den andre Rituximab-infusjonen.
Legemiddel: Abatacept injeksjon
Legemiddel
Andre navn:
  • Rituximab

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Primært endepunkt
Tidsramme: uke 52
Andel anti-CCP2-antistoffserokonversjoner i anti-CCP2-positive
uke 52

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
sekundære endepunkter
Tidsramme: uke 52

Utforskende serologiske biomarkører:

  • Endring i anti-CCP2-antistoffnivåer (RE/ml)
  • Endring i anti CCP2-antistoffer i HLA-definerte undergrupper
  • Endring i nivåer av total IgG, IgG underklasser, IgA og IgM
  • Glykosyleringsprofil for totalt IgG og ACPA
  • Endring i B-celletall
  • Endring i CCP2-spesifikke B-celletall

Klinisk utfall:

  • Antall pasienter i DAS28, SDAI og ACR-EULAR boolsk remisjon ved uke 52
  • DAS28 , SDAI, CDAI, CRP og ESR endres over 52 uker
  • Svar: ACR20, 50, 70 svar i uke 52
uke 52

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

University of Erlangen-Nürnberg Medical School

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

7. oktober 2019

Primær fullføring (Forventet)

1. september 2020

Studiet fullført (Forventet)

1. desember 2022

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

4. oktober 2019

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

7. oktober 2019

Først lagt ut (Faktiske)

9. oktober 2019

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

9. oktober 2019

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

7. oktober 2019

Sist bekreftet

1. oktober 2019

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • IM101-817

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere