TOLERA: Tolerantieverbetering bij RA (TOLERA)
Sequentiële B-cel/T-celtherapie om humorale immuuntolerantie bij ACPA-positieve reumatoïde artritis te herinduceren Een prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde open-label klinische studie in één centrum bij volwassen proefpersonen met actieve ACPA-positieve reumatoïde artritis bij falende methotrexaat
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Op basis van het feit dat zowel een op B-cellen gerichte therapie met Rituximab als een op T-cellen gerichte therapie met Abatacept ACPA-spiegels beïnvloeden en soms seroconversie en een immunologische remissie kunnen induceren, evenals immuuntolerantie bij ACPA-positieve RA-patiënten, concluderen we dat T/ B-cel-gemedieerde auto-immuniteit kan in principe worden teruggedraaid bij RA-patiënten die lijden aan een actieve ziekte. We veronderstellen dat we de tolerantie-inducerende potentie van Rituximab en Abatacept kunnen vergroten door deze twee benaderingen te combineren en een sequentiële B-cel/T-celtherapie met Rituximab en Abatacept af te leveren. Een dergelijke gecombineerde aanpak zou het aantal seroconversies bij RA-patiënten kunnen verhogen en zo de tolerantie bij een aanzienlijk aantal patiënten opnieuw kunnen induceren, wat de weg zou effenen voor een langdurige "diepe immunologische" en medicijnvrije remissie.
In het voorgestelde project zijn we dus van plan om een sequentiële behandeling uit te voeren met initiële B-celdepletie met Rituximab gevolgd door blokkade van de immunologische synaps door Abatacept. Een dergelijke benadering heeft tot doel autoreactieve B-cellen en plasmablasten, die de belangrijkste bron voor ACPA vormen (3), uit te putten en zo een deel van het immuunsysteem opnieuw op te starten, voordat de immunologische synaps wordt geblokkeerd om herstel van zelftolerantie mogelijk te maken.
Op basis van hun recent ontdekte pathogene eigenschappen en om een mogelijke immunologische remissie bij de deelnemende RA-patiënten te bepalen, zijn we in de eerste plaats van plan om het effect van een sequentiële behandeling met Rituximab/Abatacept op veranderingen in de niveaus van anti-CCP2-antilichamen tussen baseline en week 52 te evalueren. bepalen de snelheid van seroconversies.
Ten tweede zijn we van plan een aanvullende kwantitatieve en kwalitatieve analyse van de ACPA-respons uit te voeren. Glycosylering van ACPA bleek hun ontstekingsactiviteit te moduleren en wordt dus beschouwd als het beheersen van het begin van artritis bij ACPA-positieve personen (9). We zullen daarom de glycosylering (galactosylering, fucosylering en sialylering) van ACPA en totaal IgG meten. Bovendien zijn we van plan veranderingen in totale IgG-, IgA- en IgM-subklassen, aantallen totale B-cellen en plasmablasten evenals CCP2-specifieke B-cellen en plasmablasten in het perifere bloed van de deelnemende patiënten te bepalen. Het klinische resultaat wordt gemeten in week 52, beschreven door ziekteactiviteitsparameters en patiëntenvragenlijsten.
De longitudinale opzet van deze proof of concept-werkingsstudie is het evalueren van de werkzaamheid van een volgende behandeling met Abatacept na B-celdepletie met betrekking tot ACPA-seroconversie, ACPA-titers en veranderingen in het B-celfenotype.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Bavaria
-
Erlangen, Bavaria, Duitsland, 91052
- Werving
- Universitiy Hospital Erlangen
-
Contact:
- Arnd Kleyer, MD
- Telefoonnummer: 0049 9131 85 32093
- E-mail: arnd.kleyer@uk-erlangen.de
-
Contact:
- Sara Bayat, MD
- Telefoonnummer: 0049 9131 85 43016
- E-mail: sara.bayat@uk-erlangen.de
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Belangrijkste opnamecriteria:
Patiënten die in aanmerking komen voor opname in deze studie moeten aan alle volgende criteria voldoen:
- Een geïnformeerd toestemmingsformulier begrijpen en vrijwillig ondertekenen
- Man of vrouw, leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming
- Zich kunnen houden aan de studiebezoeken en het protocol
- Voldoe aan de ACR-EULAR-criteria van reumatoïde artritis bij diagnose
- SDAI≥11 bij screening
- ACPA-positief (anti-CCP2-antilichaam verplicht bij screening) (+/- reumafactor)(≥ 40 RE/ml voor CCP2)
- Voltooide vaccinatie voor pneumococcus pneumoniae volgens lokale richtlijnen bij Baseline
- Onvoldoende reactie op de behandeling met de hoogst getolereerde dosis na 3 maanden therapie en/of intolerantie voor cDMARD's, met name methotrexaat, sulfasalazine, hydroxychloroquine en leflunomide of bDMARD's, met name TNF-alfa-remmers of IL-6-receptorblokkers.
- Sulfasalazine, Hydroxychloroquine en Leflunomide moeten tijdens de screeningsfase worden stopgezet en worden vervangen door methotrexaat. Leflunomide moet worden uitgewassen tot de uitgangswaarde (colestyramine 3x/dag 8 g/dag gedurende 11 dagen).
- Alleen gelijktijdige therapie met Methotrexaat
- Maximale dosis glucocorticoïd bij baseline: 20 mg prednisolon-equivalent per dag
JC-Virus antilichaam IgG en IgM in serum negatief bij screening
Belangrijkste uitsluitingscriteria:
- Geplande of lopende zwangerschapsstatus of borstvoeding
- Lopende of eerdere behandeling met Abatacept of Rituximab
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof, muizeneiwitten (Rituximab), eierstokcellen van de Chinese hamster (Abatacept) of andere bestanddelen
- Gebruik van een ander biologisch immunomodulerend middel (monoklonaal antilichaam) behalve insuline.
- Andere actieve ontstekingsziekten dan RA die de beoordeling van het voordeel van de therapie kunnen verstoren (waaronder SLE, PSS, MCTD, SpA, de ziekte van Behcet, vasculitis of auto-immuunhepatitis)
- Geschiedenis van aanhoudende, chronische of terugkerende infectieziekte of bewijs van tuberculose-infectie zoals gedefinieerd door een positieve QuantiFERON TB-Gold-test. Als de aanwezigheid van latente tuberculose wordt vastgesteld, moet de behandeling volgens de lokale landelijke richtlijnen zijn gestart, maar de patiënt kan niet deelnemen aan het onderzoek.
- Bekende actieve of vroegere infectie met hepatitis B of hepatitis C bij screening of baseline zoals gedefinieerd door antilichaampositiviteit en/of positieve DNA/RNA-niveaus van hepatitis B/C
- Ongecontroleerde ernstige bijkomende ziekte (waaronder diabetes met plasmaglucose >11,1 mmol/l rsp. 200 mg/dl, hartinsufficiëntie >= NYHA III, COPD met ernst >= GOLD 3, astma volgens GINA classificatie >= stap 3)
- Patiënten met een verzwakt immuunsysteem gedefinieerd als diagnose van CVID, HIV en/of totale IgG-waarden lager dan 600 mg/dl)
- Vereiste voor immunisatie met levend vaccin tijdens de studieperiode of binnen 4 weken voorafgaand aan de basislijn.
- Contra-indicatie voor behandeling met rituximab of abatacept volgens hun SmPC's
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Enkel
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Rituximab + Abatacept + MTX
alle deelnemers krijgen Rituximab.
Proefpersonen zullen worden gerandomiseerd in een van de twee behandelingsarmen (Abatacept+MTX versus MTX) na een 1:1 randomisatie bij Bezoek 3, op de dag van de 2e Rituximab-infusie.
|
Geneesmiddel
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: Rituximab + MTX (zorgstandaard)
alle deelnemers krijgen Rituximab.
Proefpersonen zullen worden gerandomiseerd in een van de twee behandelingsarmen (Abatacept+MTX versus MTX) na een 1:1 randomisatie bij Bezoek 3, op de dag van de 2e Rituximab-infusie.
|
Geneesmiddel
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Primair eindpunt
Tijdsspanne: week 52
|
Aandeel van anti-CCP2-antilichaamseroconversies in anti-CCP2-positief
|
week 52
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
secundaire eindpunten
Tijdsspanne: week 52
|
Exploratieve serologische biomarkers:
Medisch resultaat:
|
week 52
|
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het immuunsysteem
- Auto-immuunziekten
- Gewrichtsziekten
- Musculoskeletale aandoeningen
- Reumatische aandoeningen
- Bindweefselziekten
- Artritis
- Artritis, reumatoïde
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Antireumatische middelen
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Immuun Checkpoint-remmers
- Abatacept
Andere studie-ID-nummers
- IM101-817
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .