ТОЛЕРА: Повышение толерантности при РА (TOLERA)
Последовательная В-клеточная/Т-клеточная терапия для повторной индукции гуморальной иммунной толерантности при ACPA-положительном ревматоидном артрите Проспективное рандомизированное контролируемое открытое одноцентровое клиническое исследование у взрослых субъектов с активным ACPA-положительным ревматоидным артритом при неэффективности метотрексата
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Основываясь на том факте, что как направленная на В-клетки терапия ритуксимабом, так и направленная на Т-клетки терапия абатацептом влияют на уровни ACPA и могут иногда вызывать сероконверсию и иммунологическую ремиссию, а также иммунную толерантность у ACPA-положительных пациентов с РА, мы пришли к выводу, что T/ Аутоиммунитет, опосредованный В-клетками, в принципе можно обратить вспять у пациентов с РА, страдающих активным заболеванием. Мы предполагаем, что мы можем повысить способность ритуксимаба и абатацепта вызывать толерантность, объединив эти два подхода и предоставив последовательную В-клеточную/Т-клеточную терапию с помощью ритуксимаба и абатацепта. Такой комбинированный подход может увеличить частоту сероконверсий у пациентов с РА и, таким образом, повторно вызвать толерантность у значительного числа пациентов, что проложит путь к длительной «глубокой иммунологической» и немедикаментозной ремиссии.
Таким образом, в предлагаемом проекте мы планируем провести последовательное лечение с начальным истощением В-клеток с помощью ритуксимаба с последующей блокадой иммунологического синапса с помощью абатацепта. Такой подход направлен на истощение аутореактивных В-клеток и плазмобластов, которые являются основным источником ACPA (3), и, таким образом, на перезагрузку части иммунной системы, прежде чем блокировать иммунологический синапс, чтобы обеспечить восстановление самотолерантности.
Основываясь на их недавно обнаруженных патогенных свойствах и для определения потенциальной иммунологической ремиссии у участвующих пациентов с РА, мы в первую очередь планируем оценить влияние последовательного лечения ритуксимабом/абатацептом на изменения уровней антител к ССР2 между исходным уровнем и неделей 52 и будем определяют скорость сероконверсии.
Во-вторых, мы планируем провести дополнительный количественный и качественный анализ ответа ACPA. Было показано, что гликозилирование ACPA модулирует их воспалительную активность и, таким образом, считается, что оно контролирует начало артрита у ACPA-положительных людей (9). Поэтому мы будем измерять гликозилирование (галактозилирование, фукозилирование и сиалирование) ACPA и общего IgG. Кроме того, мы планируем определить изменения общего количества подклассов IgG, IgA и IgM, количества общих В-клеток и плазмобластов, а также CCP2-специфических В-клеток и плазмобластов в периферической крови участвующих пациентов. Клинический результат будет оцениваться на 52-й неделе, описываемый параметрами активности заболевания и анкетами пациентов.
Продольная установка этого доказательства концептуального исследования способа действия заключается в оценке эффективности последующей терапии абатацептом после истощения В-клеток в отношении сероконверсии ACPA, титров ACPA и изменений фенотипа В-клеток.
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Bavaria
-
Erlangen, Bavaria, Германия, 91052
- Рекрутинг
- Universitiy Hospital Erlangen
-
Контакт:
- Arnd Kleyer, MD
- Номер телефона: 0049 9131 85 32093
- Электронная почта: arnd.kleyer@uk-erlangen.de
-
Контакт:
- Sara Bayat, MD
- Номер телефона: 0049 9131 85 43016
- Электронная почта: sara.bayat@uk-erlangen.de
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Основные критерии включения:
Пациенты, имеющие право на включение в это исследование, должны соответствовать всем следующим критериям:
- Понять и добровольно подписать форму информированного согласия
- Мужчина или женщина, возраст ≥ 18 лет на момент согласия
- Способен соблюдать учебные визиты и протокол
- Удовлетворяют критериям ACR-EULAR ревматоидного артрита при постановке диагноза
- SDAI≥11 при скрининге
- Положительный ACPA (антитела против CCP2 обязательны при скрининге) (+/- ревматоидный фактор) (≥ 40 RE/мл для CCP2)
- Завершена вакцинация против пневмококковой пневмонии в соответствии с местными рекомендациями на исходном уровне.
- Неадекватная реакция на лечение с максимальной переносимой дозой после 3-месячной терапии и/или непереносимость cDMARD, в частности метотрексата, сульфасалазина, гидроксихлорохина и лефлуномида, или bDMARD, в частности, ингибиторов TNF-альфа или блокаторов рецепторов IL-6.
- Сульфасалазин, гидроксихлорохин и лефлуномид следует отменить на этапе скрининга и заменить метотрексатом. Лефлуномид необходимо вымыть до исходного уровня (колестирамин 3 раза в день по 8 г/день в течение 11 дней).
- Только одновременная терапия с метотрексатом
- Максимальная доза глюкокортикоидов на исходном уровне: 20 мг эквивалента преднизолона в день.
Антитела к JC-вирусу IgG и IgM в сыворотке отрицательные при скрининге
Основные критерии исключения:
- Планируемая или текущая беременность или кормление грудью
- Текущее или предшествующее лечение абатацептом или ритуксимабом
- Повышенная чувствительность к действующему веществу, мышиным белкам (ритуксимаб), клеткам яичников китайского хомячка (абатацепт) или другим компонентам.
- Использование любого другого биологического иммуномодулирующего агента (моноклональное антитело), кроме инсулина.
- Активные текущие воспалительные заболевания, отличные от РА, которые могут затруднить оценку эффективности терапии (включая СКВ, ПСШ, СЗСТ, СпА, болезнь Бехчета, васкулит или аутоиммунный гепатит)
- Текущие, хронические или рецидивирующие инфекционные заболевания в анамнезе или признаки туберкулезной инфекции, определяемые положительным тестом QuantiFERON TB-Gold. Если установлено наличие латентного туберкулеза, должно быть начато лечение в соответствии с местными рекомендациями, но пациент не может принимать участие в исследовании.
- Известная активная или перенесенная инфекция гепатита В или гепатита С при скрининге или на исходном уровне, определяемом положительными антителами и/или положительными уровнями ДНК/РНК гепатита В/С
- Неконтролируемое тяжелое сопутствующее заболевание (включая сахарный диабет с уровнем глюкозы в плазме >11,1 ммоль/л или рсп. 200 мг/дл, сердечная недостаточность >= NYHA III, ХОБЛ тяжести >= GOLD 3, астма по классификации GINA >= стадия 3)
- Пациенты с ослабленной иммунной системой, определяемой как диагноз ОВИН, ВИЧ и/или уровни общего IgG ниже 600 мг/дл)
- Требование иммунизации живой вакциной в течение периода исследования или в течение 4 недель до исходного уровня.
- Противопоказания для лечения Ритуксимабом или Абатацептом в соответствии с их Инструкцией по применению
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Одинокий
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Ритуксимаб + Абатацепт + МТХ
все участники получают ритуксимаб.
Субъекты исследования будут рандомизированы в одну из двух групп лечения (абатацепт + метотрексат против метотрексата) после рандомизации 1:1 на визите 3, в день 2-й инфузии ритуксимаба.
|
Лекарство
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: Ритуксимаб + метотрексат (стандарт лечения)
все участники получают ритуксимаб.
Субъекты исследования будут рандомизированы в одну из двух групп лечения (абатацепт + метотрексат против метотрексата) после рандомизации 1:1 на визите 3, в день 2-й инфузии ритуксимаба.
|
Лекарство
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Основная конечная точка
Временное ограничение: неделя 52
|
Доля сероконверсий анти-CCP2-антител у анти-CCP2-положительных
|
неделя 52
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
вторичные конечные точки
Временное ограничение: неделя 52
|
Исследовательские серологические биомаркеры:
Клинический результат:
|
неделя 52
|
Соавторы и исследователи
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания иммунной системы
- Аутоиммунные заболевания
- Заболевания суставов
- Заболевания опорно-двигательного аппарата
- Ревматические заболевания
- Заболевания соединительной ткани
- Артрит
- Артрит, Ревматоидный
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоревматические агенты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Ингибиторы иммунных контрольных точек
- Абатацепт
Другие идентификационные номера исследования
- IM101-817
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .