Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

TOLERA: Toleranceforbedring i RA (TOLERA)

7. oktober 2019 opdateret af: University of Erlangen-Nürnberg Medical School

Sekventiel B-celle/T-celleterapi for at re-inducere humoral immuntolerance ved ACPA-positiv reumatoid arthritis A prospektiv, randomiseret kontrolleret åbent enkelt-center klinisk forsøg i voksne forsøgspersoner med aktiv ACPA-positiv reumatoid arthritis, der svigter methotrexat

Selvom anti-citrullinerede protein-antistoffer (ACPA) inklusive anti-CCP2-antistoffer er kendt for at fremme inflammation og leddestruktion hos patienter, der lider af ACPA-positiv leddegigt, er der i øjeblikket ingen tilgængelige terapier til effektivt at eliminere autoantistofproduktion og geninducere immuntolerance hos disse patienter. Imidlertid blev både en B-celle-targeting-terapi (Rituximab) og en T-celle-targeting-terapi (Abatacept) beskrevet for at sænke anti-CCP2-antistofniveauer og lejlighedsvis udløse forsvinden af ​​disse autoantistoffer (serokonvertering). Ved sekventielt at kombinere Rituximab og Abatacept sigter vi således mod at øge disse lægemidlers tolerogene potentiale og søger at eliminere autoantistofproduktion og væsentligt sænke ACPA-titere. Dette ville for første gang svare til en "dyb" immunologisk remission og en re-induktion af immuntolerance.

Studieoversigt

Status

Ukendt

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Baseret på det faktum, at både en B-celle-targeting-terapi med Rituximab og en T-celle-targeting-terapi med Abatacept påvirker ACPA-niveauer og lejlighedsvis kan inducere serokonversion og en immunologisk remission samt immuntolerance hos ACPA-positive RA-patienter, konkluderer vi, at T/ B-cellemedieret autoimmunitet kan i princippet vendes hos RA-patienter, der lider af aktiv sygdom. Vi antager, at vi kan øge den tolerance-inducerende styrke af Rituximab og Abatacept ved at kombinere disse to tilgange og levere en sekventiel B-celle/T-celleterapi med Rituximab og Abatacept. En sådan kombineret tilgang kan øge hastigheden af ​​serokonversioner hos RA-patienter og dermed re-inducere tolerance hos et betydeligt antal patienter, hvilket ville bane vejen for en langvarig "dyb immunologisk" og lægemiddelfri remission.

I det foreslåede projekt planlægger vi således at udføre en sekventiel behandling med initial B-celle-depletering med Rituximab efterfulgt af blokade af den immunologiske synapse af Abatacept. En sådan tilgang har til formål at udtømme autoreaktive B-celler og plasmablaster, som udgør hovedkilden til ACPA (3) og dermed genstarte en del af immunsystemet, før den blokerer den immunologiske synapse for at muliggøre rekonstituering af selvtolerance.

Baseret på deres nyligt opdagede patogene egenskaber og for at bestemme en potentiel immunologisk remission hos de deltagende RA-patienter, planlægger vi primært at evaluere effekten af ​​en sekventiel Rituximab/Abatacept-behandling på ændringer i niveauet af anti CCP2-antistoffer mellem baseline og uge 52 og vil bestemme hastigheden af ​​serokonverteringer.

Sekundært planlægger vi at udføre en yderligere kvantitativ og kvalitativ analyse af ACPA-svaret. Glycosylering af ACPA blev vist at modulere deres inflammatoriske aktivitet og anses således for at kontrollere begyndelsen af ​​arthritis hos ACPA-positive individer (9). Vi vil derfor måle glycosylering (galactosylering, fucosylering og sialylering) af ACPA og total IgG. Desuden planlægger vi at bestemme ændringer i totale IgG-, IgA- og IgM-underklasser, antallet af totale B-celler og plasmablaster samt CCP2-specifikke B-celler og plasmablaster i det perifere blod hos de deltagende patienter. Det kliniske resultat vil blive målt i uge 52 beskrevet ved sygdomsaktivitetsparametre og patientspørgeskemaer.

Den longitudinelle opsætning af dette proof of concept virkemådestudie er at evaluere effektiviteten af ​​en efterfølgende Abatacept-behandling efter B-celledepletion med hensyn til ACPA-serokonversion, ACPA-titre og B-cellefænotypeændringer.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Forventet)

20

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Vigtigste inklusionskriterier:

Patienter, der er kvalificerede til at blive inkluderet i denne undersøgelse, skal opfylde alle følgende kriterier:

  1. Forstå og underskriv frivilligt en informeret samtykkeformular
  2. Mand eller kvinde, alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke
  3. I stand til at overholde studiebesøg og protokol
  4. Opfylde ACR-EULAR kriterierne for reumatoid arthritis ved diagnosen
  5. SDAI≥11 ved fremvisning
  6. ACPA positiv (anti CCP2 antistof obligatorisk ved screening) (+/- reumatoid faktor) (≥ 40 RE/ml for CCP2)
  7. Fuldført vaccination mod pneumococcus pneumoniae i henhold til lokale retningslinjer ved Baseline
  8. Utilstrækkelig behandlingsrespons med højest tolereret dosis efter 3 måneders behandling og/eller intolerance over for cDMARD'er specifikt Methotrexat, Sulfasalazin, Hydroxychloroquine og Leflunomide eller bDMARD'er specifikt TNF-alfa-hæmmere eller IL-6-receptorblokkere.
  9. Sulfasalazin, Hydroxychloroquine og Leflunomide skal stoppes under screeningsfasen og erstattes af Methotrexat. Leflunomid skal vaskes ud indtil baseline (kolestyramin 3x/dag 8g/dag i 11 dage).
  10. Kun samtidig behandling med Methotrexat
  11. Maksimal glukokortikoiddosis ved baseline: 20 mg prednisolonækvivalent dagligt

  12. JC-Virus antistof IgG og IgM i serumnegativ ved screening

    Vigtigste eksklusionskriterier:

  13. Planlagt eller igangværende graviditetsstatus eller amning
  14. Igangværende eller tidligere behandling med Abatacept eller Rituximab
  15. Overfølsomhed over for det aktive stof, museproteiner (Rituximab), ovarieceller fra kinesisk hamster (Abatacept) eller andre komponenter
  16. Brug af et hvilket som helst andet biologisk immunmodulerende middel (monoklonalt antistof) undtagen insulin.
  17. Aktive igangværende inflammatoriske sygdomme andre end RA, der kan forvirre evalueringen af ​​fordelene ved behandlingen (inklusive SLE, PSS, MCTD, SpA, Behcet sygdom, vaskulitis eller autoimmun hepatitis)
  18. Anamnese med igangværende, kronisk eller tilbagevendende infektionssygdom eller tegn på tuberkuloseinfektion som defineret ved en positiv QuantiFERON TB-Gold-test. Hvis tilstedeværelse af latent tuberkulose er konstateret, skal behandling i henhold til lokale landeretningslinjer være påbegyndt, men patienten kan ikke deltage i undersøgelsen.
  19. Kendt aktiv eller tidligere infektion med hepatitis B eller hepatitis C ved screening eller baseline som defineret ved antistofpositivitet og/eller positive DNA/RNA-niveauer af hepatitis B/C
  20. Ukontrolleret alvorlig samtidig sygdom (herunder diabetes med plasmaglukose >11,1 mmol/l rsp. 200 mg/dl, hjerteinsufficiens >= NYHA III, KOL med sværhedsgrad >= GULD 3, astma ifølge GINA-klassifikation >= trin 3)
  21. Patienter med svækket immunsystem defineret som diagnose af CVID, HIV og eller totale IgG-niveauer lavere end 600 mg/dl)
  22. Krav til immunisering med levende vaccine i undersøgelsesperioden eller inden for 4 uger forud for baseline.
  23. Kontraindikation for Rituximab eller Abatacept behandling i henhold til deres produktresuméer

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Enkelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Rituximab + Abatacept + MTX
alle deltagere får Rituximab. Forsøgspersoner vil blive randomiseret i en af ​​to behandlingsarme (Abatacept+MTX vs MTX) efter en 1:1 randomisering ved besøg 3, på dagen for den 2. Rituximab-infusion.
Medicin: Abatacept injektion
Medicin
Andre navne:
  • Rituximab
Aktiv komparator: Rituximab + MTX (standardbehandling)
alle deltagere får Rituximab. Forsøgspersoner vil blive randomiseret i en af ​​to behandlingsarme (Abatacept+MTX vs MTX) efter en 1:1 randomisering ved besøg 3, på dagen for den 2. Rituximab-infusion.
Medicin: Abatacept injektion
Medicin
Andre navne:
  • Rituximab

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Primært endepunkt
Tidsramme: uge 52
Andel af anti-CCP2-antistof-serokonversioner i anti-CCP2-positive
uge 52

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
sekundære endepunkter
Tidsramme: uge 52

Udforskende serologiske biomarkører:

  • Ændring i anti-CCP2-antistofniveauer (RE/ml)
  • Ændring i anti-CCP2-antistoffer i HLA-definerede undergrupper
  • Ændring i niveauer af total IgG, IgG underklasser, IgA og IgM
  • Glycosyleringsprofil af total IgG og ACPA
  • Ændring i B-celletal
  • Ændring i CCP2-specifikke B-celle tal

Klinisk resultat:

  • Antal patienter i DAS28, SDAI og ACR-EULAR Boolean remission i uge 52
  • DAS28 , SDAI, CDAI, CRP og ESR ændres over 52 uger
  • Svar: ACR20, 50, 70 svar i uge 52
uge 52

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

University of Erlangen-Nürnberg Medical School

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

7. oktober 2019

Primær færdiggørelse (Forventet)

1. september 2020

Studieafslutning (Forventet)

1. december 2022

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

4. oktober 2019

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

7. oktober 2019

Først opslået (Faktiske)

9. oktober 2019

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

9. oktober 2019

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

7. oktober 2019

Sidst verificeret

1. oktober 2019

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • IM101-817

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Rheumatoid arthritis

Kliniske forsøg med Abatacept injektion

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Algeria

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner