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TOLERA: mejora de la tolerancia en la AR (TOLERA)

7 de octubre de 2019 actualizado por: University of Erlangen-Nürnberg Medical School

Terapia secuencial de células B/células T para reinducir la tolerancia inmune humoral en la artritis reumatoide positiva para ACPA

Aunque se sabe que los anticuerpos anti-proteína citrulinada (ACPA), incluidos los anticuerpos anti-CCP2, promueven la inflamación y la destrucción articular en pacientes que padecen artritis reumatoide ACPA positiva, actualmente no hay terapias disponibles para eliminar de manera eficiente la producción de autoanticuerpos y reinducir la tolerancia inmunológica. en estos pacientes. Sin embargo, tanto una terapia dirigida a las células B (Rituximab) como una terapia dirigida a las células T (Abatacept) se describieron para reducir los niveles de anticuerpos anti-CCP2 y, en ocasiones, provocar la desaparición de estos autoanticuerpos (seroconversión). Al combinar secuencialmente Rituximab y Abatacept, nuestro objetivo es mejorar el potencial tolerogénico de estos fármacos y buscar eliminar la producción de autoanticuerpos y reducir significativamente los títulos de ACPA. Esto correspondería por primera vez a una remisión inmunológica "profunda" ya una reinducción de la tolerancia inmunológica.

Descripción general del estudio

Estado

Desconocido

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Basado en el hecho de que tanto una terapia dirigida a las células B con Rituximab como una terapia dirigida a las células T con Abatacept afectan los niveles de ACPA y ocasionalmente pueden inducir la seroconversión y una remisión inmunológica, así como tolerancia inmunológica en pacientes con AR ACPA positivos, concluimos que T/ En principio, la autoinmunidad mediada por células B puede revertirse en pacientes con AR que padecen una enfermedad activa. Nuestra hipótesis es que podemos aumentar la potencia inductora de tolerancia de Rituximab y Abatacept combinando estos dos enfoques y administrando una terapia secuencial de células B/T con Rituximab y Abatacept. Este enfoque combinado podría aumentar la tasa de seroconversiones en pacientes con AR y, por lo tanto, volver a inducir la tolerancia en un número significativo de pacientes, lo que allanaría el camino para una remisión "inmunológica profunda" duradera y sin fármacos.

En el proyecto propuesto, por lo tanto, planeamos realizar un tratamiento secuencial con depleción inicial de células B con Rituximab seguido de bloqueo de la sinapsis inmunológica por Abatacept. Tal enfoque tiene como objetivo agotar las células B autorreactivas y los plasmablastos, que constituyen la principal fuente de ACPA (3) y, por lo tanto, reiniciar parte del sistema inmunitario, antes de bloquear la sinapsis inmunológica para permitir la reconstitución de la autotolerancia.

Con base en sus propiedades patogénicas descubiertas recientemente y para determinar una remisión inmunológica potencial en los pacientes con AR participantes, planeamos principalmente evaluar el efecto de un tratamiento secuencial con Rituximab/Abatacept en los cambios en los niveles de anticuerpos anti CCP2 entre el inicio y la semana 52 y lo haremos determinar la tasa de seroconversiones.

Secundariamente, planeamos realizar un análisis cuantitativo y cualitativo adicional de la respuesta de ACPA. Se demostró que la glicosilación de ACPA modula su actividad inflamatoria y, por lo tanto, se considera que controla la aparición de artritis en individuos positivos para ACPA (9). Por tanto, mediremos la glicosilación (galactosilación, fucosilación y sialilación) de ACPA e IgG total. Además, planeamos determinar los cambios en las subclases de IgG, IgA e IgM totales, el número total de células B y plasmablastos, así como de células B y plasmablastos específicos de CCP2 en la sangre periférica de los pacientes participantes. El resultado clínico se medirá en la semana 52 descrito por los parámetros de actividad de la enfermedad y los cuestionarios de los pacientes.

La configuración longitudinal de este estudio de modo de acción de prueba de concepto es evaluar la eficacia de una terapia posterior con abatacept posterior al agotamiento de las células B con respecto a la seroconversión de ACPA, los títulos de ACPA y los cambios en el fenotipo de las células B.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Anticipado)

20

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Alemania
    • Bavaria
      • Erlangen, Bavaria, Alemania, 91052
        • Reclutamiento
        • Universitiy Hospital Erlangen
        • Contacto:
        • Contacto:

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Principales criterios de inclusión:

Los pacientes elegibles para su inclusión en este estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:

  1. Comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado
  2. Hombre o mujer, edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento
  3. Capaz de cumplir con las visitas y el protocolo del estudio.
  4. Satisfacer los criterios ACR-EULAR de Artritis Reumatoide al momento del diagnóstico
  5. SDAI≥11 en la selección
  6. ACPA positivo (anticuerpo anti CCP2 obligatorio en la selección) (+/- factor reumatoide) (≥ 40 RE/ml para CCP2)
  7. Vacunación completa para pneumococcus pneumoniae de acuerdo con las pautas locales al inicio
  8. Respuesta inadecuada al tratamiento con la dosis más alta tolerada después de 3 meses de terapia y/o intolerancia a FARMEc, específicamente metotrexato, sulfasalazina, hidroxicloroquina y leflunomida o FARMEb, específicamente inhibidores del TNF-alfa o bloqueadores del receptor de IL-6.
  9. La sulfasalazina, la hidroxicloroquina y la leflunomida deben suspenderse durante la fase de selección y reemplazarse por metotrexato. La leflunomida se debe lavar hasta el inicio (colestiramina 3x/día 8g/día durante 11 días).
  10. Solo terapia simultánea con Metotrexato
  11. Dosis máxima de glucocorticoides al inicio: 20 mg de prednisolona equivalente al día

  12. Anticuerpo IgG e IgM del virus JC en suero negativo en la selección

    Principales criterios de exclusión:

  13. Estado de embarazo planificado o en curso o lactancia
  14. Tratamiento en curso o previo con Abatacept o Rituximab
  15. Hipersensibilidad al principio activo, proteínas de ratón (Rituximab), células de ovario de hámster chino (Abatacept) u otros componentes
  16. Uso de cualquier otro agente inmunomodulador biológico (anticuerpo monoclonal) excepto insulina.
  17. Enfermedades inflamatorias activas en curso distintas de la AR que podrían confundir la evaluación del beneficio de la terapia (incluidos SLE, PSS, EMTC, SpA, enfermedad de Behcet, vasculitis o hepatitis autoinmune)
  18. Antecedentes de enfermedad infecciosa en curso, crónica o recurrente o evidencia de infección tuberculosa definida por una prueba QuantiFERON TB-Gold positiva. Si se establece la presencia de tuberculosis latente, se debe haber iniciado el tratamiento de acuerdo con las pautas locales del país, pero el paciente no puede participar en el estudio.
  19. Infección conocida activa o pasada con hepatitis B o hepatitis C en la selección o al inicio, según lo definido por la positividad de anticuerpos y/o niveles positivos de ADN/ARN de hepatitis B/C
  20. Enfermedad concomitante grave no controlada (incluyendo diabetes con glucosa plasmática >11,1 mmol/l rsp. 200 mg/dl, insuficiencia cardiaca >= NYHA III, EPOC de gravedad >= GOLD 3, asma según clasificación GINA >= escalón 3)
  21. Pacientes con sistema inmunitario debilitado definido como diagnóstico de CVID, VIH y/o niveles de IgG total inferiores a 600 mg/dl)
  22. Requisito de inmunización con vacuna viva durante el período de estudio o dentro de las 4 semanas anteriores al inicio.
  23. Contraindicación para el tratamiento con Rituximab o Abatacept según sus fichas técnicas

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Único

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Rituximab + Abatacept + MTX
todos los participantes reciben Rituximab. Los sujetos del estudio serán aleatorizados en uno de los dos brazos de tratamiento (Abatacept+MTX vs MTX) siguiendo una aleatorización 1:1 en la Visita 3, el día de la 2.ª Infusión de Rituximab.
Droga: Inyección de abatacept
Droga
Otros nombres:
  • Rituximab
Comparador activo: Rituximab + MTX (estándar de atención)
todos los participantes reciben Rituximab. Los sujetos del estudio serán aleatorizados en uno de los dos brazos de tratamiento (Abatacept+MTX vs MTX) siguiendo una aleatorización 1:1 en la Visita 3, el día de la 2.ª Infusión de Rituximab.
Droga: Inyección de abatacept
Droga
Otros nombres:
  • Rituximab

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Variable principal
Periodo de tiempo: semana 52
Proporción de seroconversiones de anticuerpos anti-CCP2 en anticuerpos anti-CCP2-positivos
semana 52

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
criterios de valoración secundarios
Periodo de tiempo: semana 52

Biomarcadores serológicos exploratorios:

  • Cambio en los niveles de anticuerpos anti CCP2 (RE/ml)
  • Cambio en los anticuerpos anti CCP2 en subgrupos definidos por HLA
  • Cambio en los niveles de IgG total, subclases de IgG, IgA e IgM
  • Perfil de glicosilación de IgG total y de ACPA
  • Cambio en el número de células B
  • Cambio en el número de células B específicas de CCP2

Resultado clínico:

  • Número de pacientes en remisión booleana DAS28, SDAI y ACR-EULAR en la semana 52
  • Cambio de DAS28, SDAI, CDAI, CRP y ESR durante 52 semanas
  • Respuesta: respuesta ACR20, 50, 70 en la semana 52
semana 52

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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University of Erlangen-Nürnberg Medical School

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

7 de octubre de 2019

Finalización primaria (Anticipado)

1 de septiembre de 2020

Finalización del estudio (Anticipado)

1 de diciembre de 2022

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

4 de octubre de 2019

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

7 de octubre de 2019

Publicado por primera vez (Actual)

9 de octubre de 2019

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

9 de octubre de 2019

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

7 de octubre de 2019

Última verificación

1 de octubre de 2019

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • IM101-817

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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