健康な成人における ChAdOx1 85A エアロゾル対筋肉内ワクチン接種 (TB039) (TB039)

バックグラウンド：

結核菌 (M.tb) は、世界的に優勢な病原体であり、ヒトに感染して結核 (TB) を引き起こします。 世界人口の 3 分の 1 が M.tb に潜伏感染しており、これらの人々は生命を脅かす活動性疾患を発症する生涯リスクが 10% あります。 2015 年には、世界中で 1,040 万人が新たに感染し、180 万人が結核で死亡しました。 ヒト免疫不全ウイルス (HIV) との同時感染は、結核の再活性化と死亡のリスクを大幅に高めます。 診断は困難であり、薬物治療は長期化し、有害で、費用がかかり、複雑になる可能性があります。 これらの理由から、効果的な結核ワクチンは世界的な公衆衛生上の優先事項です。

Bacille Calmette-Guérin (BCG) ワクチンは、認可された唯一の結核ワクチンであり、90 年間にわたって世界中で数十億人に投与されてきました。 流行地域では肺結核を予防しませんが、小児期の結核性髄膜炎を含む播種性結核の予防には効果があります。 最近、共通の抗原を発現する 2 つの異なる候補ワクチンを数週間または数か月間隔で投与する異種の「プライムブースト」ワクチン接種戦略が、前臨床動物モデルにおける M.tb 保護効果と相関する強力で持続的な細胞性免疫応答を生成しました。 したがって、このような「プライムブースト」戦略では、BCG は理想的なプライミングワクチンになります。

ChAdOx1 85A は、M.tb 抗原 85A を発現するチンパンジー アデノ ウイルス分離株 Y25 であるベクターに基づく新しいアデノ ウイルス ワクチンです。 アデノウイルスは、ウイルスベクターとして使用するための魅力的な候補であり、多くの条件のワクチンベクターとして使用されています。しかし、その使用は、アデノウイルスが遍在する感染であるヒトに存在する高レベルの抗ベクター免疫によって制限されてきました。 これは、サルのアデノ ウイルスの検討につながっています。サルのアデノ ウイルスは、ヒトに病理や病気を引き起こすことが知られておらず、抗ベクター抗体の有病率は低いです。

M.tb 感染の経路は、結核菌を含むエアロゾル化された感染性飛沫の吸入によるものであり、肺に一次感染が確立されます。肺には、気管支関連リンパ組織 (BALT) を特徴とする明確な粘膜免疫システムがあり、よく適応しています。そのような抗原に遭遇し、処理する。 したがって、気道を介した免疫は、他の経路よりも、肺粘膜で防御免疫応答を誘発するという利点があるはずです。 ウイルスベクターワクチンを用いた前臨床動物モデルからのデータがあり、呼吸器粘膜の免疫が呼吸器疾患に対して優れた保護を与える可能性があることを示唆しています。 吸入経路は、ヒトへの薬物送達の確立された経路であり、エアロゾル吸入ワクチン接種には多くの利点があると認識されています。

この試験は、エアロゾル吸入ワクチン接種によって投与された結核ワクチン候補 ChAdOx1 85A の安全性と免疫原性を評価する最初の試験です。 ペア プラセボ デザインを使用して、この試験ではエアロゾル ワクチン接種を筋肉内ワクチン接種と比較して調査します。筋肉内ワクチン接種については、初期の安全性データがすでに収集されており、この試験の投与計画が選択されています。

目的：

この研究は、成人の健康なボランティアにおけるエアロゾル吸入ワクチン接種と筋肉内 (IM) ワクチン接種によって与えられた ChAdOx1 85A の安全性と免疫原性プロファイルを説明することを目的としています。

方法:

39人の被験者が試験に登録されます.29人はBCGワクチン接種を受けており、10人はBCG未接種です。

BCGワクチンを接種した9人の健康なボランティアは、エアロゾル吸入ワクチン接種により、3つの異なる用量レベルでChAdOx1 85Aワクチンを受け取ります（用量レベルごとに3人のボランティア、グループA-B-C）。 グループ A、B、および C で得られた安全性プロファイルと免疫原性の結果に基づいて、最大耐用量が決定され、後続のグループに使用する用量が決定されます。

次の20人のBCGワクチン接種被験者は盲検化され、グループDおよびEにランダム化されます。介入グループ（D、吸入エアロゾル）にランダム化されたボランティアは、同時に筋肉内生理食塩水注射を受けますが、対照群（E、筋肉内）のボランティアは吸入生理食塩水の同時投与を受ける。 この設計には、ワクチン送達の方法（ネブライザー装置を含む）に起因する有害事象と、吸入された治験薬自体に起因する有害事象とを区別できるという追加の利点があります。

グループ D および E の登録と並行して、10 人の BCG ナイーブ被験者がグループ F に登録され、エアロゾル吸入ワクチン接種による最大耐量が投与されます。

ワクチン接種後（0日目）、ボランティアは6か月間（1日目、7日目、14日目、28日目、84日目、168日目）、血液検査による安全性と免疫学的フォローアップのために訪問のスケジュールに従います。身体検査。 さらに、14日目に、ボランティアは気管支鏡検査を受けて、炎症やその他の損傷の兆候をチェックし、気管支肺胞洗浄サンプルとリンパ節の細胞穿刺を取得します。

影響：

ChAdOx1 85A 試験の全体的な調査アプローチは、BCG をプライミング ワクチンとして、結核感染を予防するための効果的なプライムブースト ワクチン接種戦略を開発することです。