Aérosol ChAdOx1 85A versus vaccination intramusculaire chez des adultes en bonne santé (TB039) (TB039)

Arrière-plan:

Mycobacterium tuberculosis (M.tb) est un agent pathogène à prépondérance mondiale qui infecte l'homme et provoque la tuberculose (TB), une maladie transmissible entraînant une mortalité et une morbidité très élevées. Un tiers de la population mondiale est infectée de manière latente par M.tb, et ces personnes présentent un risque à vie de 10 % de développer une maladie active potentiellement mortelle. En 2015, il y a eu 10,4 millions de nouveaux cas dans le monde et 1,8 million de personnes sont décédées de la tuberculose. La co-infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) augmente considérablement le risque de réactivation de la tuberculose et de décès. Le diagnostic est difficile et le traitement médicamenteux peut être prolongé, nocif, coûteux et complexe. Pour ces raisons, un vaccin efficace contre la tuberculose est une priorité mondiale de santé publique.

Le vaccin Bacille Calmette-Guérin (BCG) est le seul vaccin homologué contre la tuberculose et il a été administré dans le monde à plusieurs milliards de personnes sur une période de 90 ans. Bien qu'il ne protège pas contre la tuberculose pulmonaire dans les zones d'endémie, il est efficace pour prévenir la tuberculose disséminée, y compris la méningite tuberculeuse chez l'enfant. Récemment, des stratégies de vaccination hétérologues "prime-boost", dans lesquelles deux vaccins candidats différents exprimant des antigènes en commun sont administrés à des semaines ou des mois d'intervalle, ont généré des réponses immunitaires cellulaires fortes et soutenues corrélées à un effet protecteur de M.tb dans des modèles animaux précliniques. Dans une telle stratégie "prime-boost", le BCG serait donc un vaccin de priming idéal.

ChAdOx1 85A est un nouveau vaccin adénoviral basé sur un vecteur qui est un isolat d'adénovirus de chimpanzé Y25 exprimant l'antigène M.tb 85A. Les adénovirus sont des candidats attractifs pour une utilisation comme vecteurs viraux et ont été utilisés comme vecteurs vaccinaux pour un certain nombre d'affections ; cependant, l'utilisation a été limitée par le niveau élevé d'immunité anti-vecteur présent chez les humains chez qui l'adénovirus est une infection omniprésente. Cela a conduit à considérer les adénovirus simiens, qui ne sont pas connus pour provoquer une pathologie ou une maladie chez l'homme et pour lesquels la prévalence des anticorps anti-vecteur est faible.

La voie d'infection à M.tb est l'inhalation de gouttelettes infectieuses en aérosol contenant des bacilles tuberculeux, conduisant à l'établissement d'une primo-infection dans le poumon, qui a un système immunitaire muqueux distinct caractérisé par un tissu lymphoïde associé aux bronches (BALT), qui est bien adapté pour rencontrer et traiter de tels antigènes. L'immunisation par voie aérienne devrait donc avoir l'avantage, par rapport aux autres voies, de provoquer des réponses immunitaires protectrices au niveau de la muqueuse pulmonaire. Il existe des données provenant de modèles animaux précliniques avec des vaccins à vecteur viral pour suggérer que l'immunisation de la muqueuse respiratoire peut donner une protection supérieure contre les maladies respiratoires. La voie inhalée est une voie bien établie d'administration de médicaments pour les humains et il existe de nombreux avantages perçus de la vaccination par inhalation par aérosol.

Cet essai sera le premier à évaluer l'innocuité et l'immunogénicité du vaccin candidat contre la tuberculose ChAdOx1 85A administré par vaccination par inhalation par aérosol. En utilisant une conception à placebo apparié, l'essai étudiera la vaccination par aérosol par rapport à la vaccination intramusculaire, cette dernière pour laquelle des données de sécurité initiales ont déjà été recueillies et à partir de laquelle le schéma posologique de cet essai a été choisi.

Objectif:

L'étude vise à décrire le profil d'innocuité et d'immunogénicité de ChAdOx1 85A administré par vaccination par inhalation par aérosol par rapport à la vaccination intramusculaire (IM) chez des volontaires sains adultes.

Méthodes :

Trente-neuf sujets seront enrôlés dans l'essai : 29 vaccinés par le BCG et 10 naïfs de BCG.

Neuf volontaires sains vaccinés par le BCG recevront le vaccin ChAdOx1 85A par vaccination par inhalation par aérosol à trois niveaux de dose différents (3 volontaires par niveau de dose, Groupes A-B-C). Sur la base du profil d'innocuité et des résultats d'immunogénicité obtenus dans les groupes A, B et C, la dose maximale tolérée sera déterminée et une décision sera prise quant à la dose à utiliser pour les groupes suivants.

Les 20 prochains sujets vaccinés par le BCG seront en aveugle et randomisés dans les groupes D et E : les volontaires randomisés dans le groupe d'intervention (D, aérosol inhalé) recevront une injection intramusculaire concomitante de solution saline, tandis que les volontaires du groupe témoin (E, intramusculaire) recevront recevoir une dose concomitante de solution saline inhalée. Cette conception a l'avantage supplémentaire de permettre de faire une distinction entre tout événement indésirable attribuable à la méthode (y compris le dispositif de nébulisation) d'administration du vaccin et ceux attribuables au médicament expérimental inhalé lui-même.

Parallèlement à l'inscription des groupes D et E, 10 sujets naïfs au BCG seront inscrits dans le groupe F pour recevoir la dose la plus élevée tolérée par la vaccination par inhalation par aérosol.

Après la vaccination (jour 0), les volontaires suivront alors un calendrier de visites sur les six mois (jour 1, jour 7, jour 14, jour 28, jour 84 et jour 168), pour la sécurité et le suivi immunologique via des tests sanguins et examen physique. De plus, au jour 14, les volontaires subiront une bronchoscopie pour vérifier les signes d'inflammation ou d'autres dommages et pour obtenir un échantillon de lavage bronchoalvéolaire et une cytoponction des ganglions lymphatiques.

Impact:

L'approche expérimentale globale avec les essais ChAdOx1 85A consiste à développer une stratégie efficace de vaccination de rappel pour prévenir l'infection tuberculeuse, avec le BCG comme vaccin de primo-vaccination.