ChAdOx1 85A Aerosol versus intramuskulární očkování u zdravých dospělých (TB039) (TB039)

Pozadí:

Mycobacterium tuberculosis (M.tb) je patogen s celosvětovou převahou, který infikuje lidi a způsobuje tuberkulózu (TB), přenosné onemocnění, které má za následek velmi vysokou mortalitu a nemocnost. Třetina světové populace je latentně infikována M.tb a tito lidé nesou 10% celoživotní riziko rozvoje aktivní život ohrožující nemoci. V roce 2015 bylo celosvětově 10,4 milionu nových případů a 1,8 milionu lidí zemřelo na TBC. Současná infekce virem lidské imunodeficience (HIV) výrazně zvyšuje riziko reaktivace TBC a smrti. Diagnostika je náročná a léčba drogami může být zdlouhavá, škodlivá, nákladná a složitá. Z těchto důvodů je účinná vakcína proti TBC celosvětovou prioritou veřejného zdraví.

Vakcína Bacille Calmette-Guérin (BCG) je jedinou licencovanou vakcínou proti TBC a byla po celém světě podána několika miliardám lidí během období 90 let. Ačkoli nechrání před plicní TBC v endemických oblastech, je účinný v prevenci diseminovaného onemocnění TBC včetně tuberkulózní meningitidy v dětství. V poslední době heterologní vakcinační strategie "prime-boost", ve kterých jsou dvě různé kandidátní vakcíny exprimující společné antigeny podávány s odstupem týdnů nebo měsíců, generovaly silné a trvalé buněčné imunitní reakce korelující s ochranným účinkem M. tb v preklinických zvířecích modelech. V takové strategii "prime-boost" by proto BCG byla ideální primární vakcínou.

ChAdOx1 85A je nová adenovirová vakcína založená na vektoru, kterým je izolát šimpanzího adenoviru Y25 exprimující M. tb antigen 85A. Adenoviry jsou atraktivními kandidáty pro použití jako virové vektory a byly použity jako vakcinační vektory pro řadu stavů; použití však bylo omezeno vysokou úrovní anti-vektorové imunity přítomné u lidí, u kterých je adenovirus všudypřítomnou infekcí. To vedlo k úvahám o opičích adenovirech, o kterých není známo, že způsobují patologii nebo onemocnění u lidí a proti nimž je prevalence anti-vektorových protilátek nízká.

Cesta infekce M. tb spočívá v inhalaci aerosolizovaných infekčních kapiček obsahujících tuberkulózní bacily, což vede ke vzniku primární infekce v plicích, které mají odlišný slizniční imunitní systém charakterizovaný lymfoidní tkání spojenou s průduškami (BALT), která je dobře adaptována. setkat se s takovými antigeny a zpracovat je. Imunizace prostřednictvím dýchacích cest by proto měla mít oproti jiným cestám výhodu ve vyvolání ochranných imunitních reakcí v plicní sliznici. Existují údaje z preklinických zvířecích modelů s virově vektorovanými vakcínami, které naznačují, že imunizace respirační sliznice může poskytnout lepší ochranu proti respiračním onemocněním. Inhalační cesta je dobře zavedenou cestou podávání léku pro lidi a existuje mnoho vnímaných výhod aerosolové inhalační vakcinace.

Tato studie bude první, která vyhodnotí bezpečnost a imunogenicitu kandidátní vakcíny proti TBC ChAdOx1 85A podávané aerosolovou inhalační vakcinací. S použitím designu párového placeba bude studie zkoumat aerosolovou vakcinaci ve srovnání s intramuskulární vakcinací, pro kterou již byly shromážděny počáteční údaje o bezpečnosti az níž byl zvolen dávkovací režim pro tuto studii.

Objektivní:

Cílem studie je popsat profil bezpečnosti a imunogenicity pro ChAdOx1 85A podávaný aerosolovou inhalační vakcinací oproti intramuskulární (IM) vakcinaci u dospělých zdravých dobrovolníků.

Metody:

Do studie bude zařazeno 39 subjektů: 29 BCG vakcinovaných a 10 BCG dosud neočkovaných.

Devět zdravých dobrovolníků očkovaných BCG dostane vakcínu ChAdOx1 85A pomocí aerosolové inhalační vakcinace ve třech různých dávkových úrovních (3 dobrovolníci na dávkové úrovně, skupiny A-B-C). Na základě bezpečnostního profilu a výsledků imunogenicity získaných ve skupinách A, B a C bude určena nejvyšší tolerovaná dávka a rozhodnutí o tom, jakou dávku použít pro následující skupiny.

Dalších 20 subjektů očkovaných BCG bude zaslepeno a randomizováno do skupin D a E: dobrovolníci randomizovaní do intervenční skupiny (D, inhalační aerosol) dostanou souběžnou intramuskulární injekci fyziologického roztoku, zatímco dobrovolníci v kontrolní skupině (E, intramuskulární) dostanou dostávat souběžnou dávku inhalovaného fyziologického roztoku. Tato konstrukce má další výhodu v tom, že umožňuje rozlišovat mezi jakýmikoli nežádoucími jevy, které lze připsat způsobu (včetně nebulizačního zařízení) podávání vakcíny, a těmi, které lze připsat samotnému inhalovanému hodnocenému léčivému přípravku.

Paralelně se zařazováním skupin D a E bude 10 BCG naivních subjektů zařazeno do skupiny F, aby dostali nejvyšší tolerovanou dávku vakcinací aerosolovou inhalací.

Po očkování (den 0) budou dobrovolníci následovat plán návštěv po dobu šesti měsíců (den 1, den 7, den 14, den 28, den 84 a den 168), kvůli bezpečnosti a imunologickému sledování prostřednictvím krevních testů a vyšetření. Kromě toho 14. den podstoupí dobrovolníci bronchoskopii, aby se zkontrolovali známky zánětu nebo jiného poškození a aby se získal vzorek bronchoalveolární laváže a cytopunkce lymfatických uzlin.

Dopad:

Celkovým přístupem ke studiím ChAdOx1 85A je vyvinout účinnou primární vakcinační strategii k prevenci infekce TBC s BCG jako primární vakcínou.