ChAdOx1 85A aerosol versus intramuskulær vaksinasjon hos friske voksne (TB039) (TB039)

Bakgrunn:

Mycobacterium tuberculosis (M.tb) er et patogen med verdensomspennende overvekt som infiserer mennesker og forårsaker tuberkulose (TB), en overførbar sykdom som resulterer i svært høy dødelighet og sykelighet. En tredjedel av verdens befolkning er latent infisert med M.tb, og disse menneskene har 10 % livstidsrisiko for å utvikle aktiv livstruende sykdom. I 2015 var det 10,4 millioner nye tilfeller over hele verden og 1,8 millioner mennesker døde av tuberkulose. Samtidig infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) øker risikoen for reaktivering av tuberkulose og død. Diagnose er utfordrende og medikamentell behandling kan være langvarig, skadelig, kostbar og kompleks. Av disse grunner er en effektiv TB-vaksine en global folkehelseprioritet.

Bacille Calmette-Guérin (BCG)-vaksinen er den eneste lisensierte TB-vaksinen og den har blitt administrert globalt til flere milliarder mennesker over en 90-årsperiode. Selv om det ikke beskytter mot lunge-TB i endemiske områder, er det effektivt for å forhindre spredt tuberkulose, inkludert tuberkuløs meningitt i barndommen. Nylig har heterologe "prime-boost"-vaksinasjonsstrategier, der to forskjellige kandidatvaksiner som uttrykker antigener til felles gis med uker eller måneders mellomrom, generert sterke og vedvarende cellulære immunresponser som korrelerer med en M.tb-beskyttende effekt i prekliniske dyremodeller. I en slik "prime-boost"-strategi vil BCG derfor være en ideell priming-vaksine.

ChAdOx1 85A er en ny adenoviral vaksine basert på en vektor som er et sjimpanse-adenovirusisolat Y25 som uttrykker M.tb-antigenet 85A. Adenovirus er attraktive kandidater for bruk som virale vektorer og har blitt brukt som vaksinevektorer for en rekke tilstander; Imidlertid har bruken vært begrenset av det høye nivået av anti-vektorimmunitet hos mennesker hvor adenovirus er en allestedsnærværende infeksjon. Dette har ført til vurdering av simian adenovirus, som ikke er kjent for å forårsake patologi eller sykdom hos mennesker og som prevalensen av anti-vektor antistoffer er lav.

Ruten for M.tb-infeksjon er ved inhalering av aerosoliserte smittsomme dråper som inneholder tuberkelbasiller, noe som fører til etablering av primærinfeksjon i lungen, som har et distinkt slimhinneimmunsystem preget av bronkusassosiert lymfoidvev (BALT), som er godt tilpasset å møte og behandle slike antigener. Immunisering via luftveiene bør derfor fremfor andre veier ha fordelen av å fremkalle beskyttende immunresponser i lungeslimhinnen. Det er data fra prekliniske dyremodeller med viralt vektoriserte vaksiner som tyder på at immunisering av luftveisslimhinnen kan gi overlegen beskyttelse mot luftveissykdommer. Den inhalerte ruten er en veletablert rute for medikamentlevering for mennesker, og det er mange oppfattede fordeler med aerosol inhalasjonsvaksinasjon.

Denne studien vil være den første til å evaluere sikkerheten og immunogenisiteten til kandidat TB-vaksine ChAdOx1 85A gitt ved aerosol inhalasjonsvaksinasjon. Ved å bruke et paret-placebo-design vil studien undersøke aerosolvaksinasjon sammenlignet med intramuskulær vaksinasjon, sistnevnte som innledende sikkerhetsdata allerede er samlet inn og hvor doseringsregimet for denne studien er valgt.

Objektiv:

Studien tar sikte på å beskrive sikkerhets- og immunogenisitetsprofilen for ChAdOx1 85A gitt ved aerosol inhalasjonsvaksinasjon versus intramuskulær (IM) vaksinasjon hos voksne friske frivillige.

Metoder:

39 forsøkspersoner vil bli registrert i studien: 29 BCG-vaksinerte og 10 BCG-naive.

Ni BCG-vaksinerte friske frivillige vil motta ChAdOx1 85A-vaksinen ved aerosol inhalasjonsvaksinasjon ved tre forskjellige dosenivåer (3 frivillige per dosenivå, gruppe A-B-C). Basert på sikkerhetsprofilen og immunogenisitetsresultatene oppnådd i gruppe A, B og C, vil den høyeste tolererte dosen bli bestemt, og det tas en beslutning om hvilken dose som skal brukes for påfølgende grupper.

De neste 20 BCG-vaksinerte forsøkspersonene vil bli blindet og randomisert i gruppe D og E: frivillige som er randomisert til intervensjonsgruppen (D, inhalert aerosol) vil få en samtidig intramuskulær saltvannsinjeksjon, mens frivillige i kontrollgruppen (E, intramuskulær) vil motta en samtidig dose inhalert saltvann. Denne utformingen har den ekstra fordelen at den gjør det mulig å skille mellom eventuelle uønskede hendelser som kan tilskrives metoden (inkludert nebulisator) for vaksinelevering og de som kan tilskrives selve inhalasjonspreparatet.

Parallelt med innrullering av gruppe D og E, vil 10 BCG-naive forsøkspersoner bli registrert i gruppe F for å motta den høyeste tolererte dosen ved aerosol inhalasjonsvaksinasjon.

Etter vaksinasjon (dag 0) vil frivillige følge et besøksplan over de seks månedene (dag 1, dag 7, dag 14, dag 28, dag 84 og dag 168), for sikkerhet og immunologisk oppfølging via blodprøver og fysisk undersøkelse. Videre vil frivillige på dag 14 gjennomgå en bronkoskopi for å se etter tegn på betennelse eller annen skade og for å få en bronkoalveolær skylleprøve og lymfeknutecytopunsjon.

Innvirkning:

Den overordnede undersøkelsestilnærmingen med ChAdOx1 85A-studier er å utvikle en effektiv prime-boost-vaksinasjonsstrategi for å forhindre TB-infeksjon, med BCG som priming-vaksine.