ChAdOx1 85A Aerosol versus intramusculaire vaccinatie bij gezonde volwassenen (TB039) (TB039)

Achtergrond:

Mycobacterium tuberculosis (M.tb) is een wereldwijd overheersende ziekteverwekker die mensen infecteert en tuberculose (tbc) veroorzaakt, een overdraagbare ziekte die leidt tot zeer hoge mortaliteit en morbiditeit. Een derde van de wereldbevolking is latent geïnfecteerd met M.tb, en deze mensen lopen een levenslang risico van 10% om een ​​actieve levensbedreigende ziekte te ontwikkelen. In 2015 waren er wereldwijd 10,4 miljoen nieuwe gevallen en stierven 1,8 miljoen mensen aan tbc. Gelijktijdige infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) verhoogt het risico op reactivering van tuberculose en overlijden aanzienlijk. De diagnose stellen is een uitdaging en de behandeling met geneesmiddelen kan langdurig, schadelijk, kostbaar en complex zijn. Om deze redenen is een effectief tbc-vaccin een wereldwijde prioriteit voor de volksgezondheid.

Het Bacille Calmette-Guérin (BCG)-vaccin is het enige goedgekeurde tbc-vaccin en het is gedurende een periode van 90 jaar wereldwijd aan enkele miljarden mensen toegediend. Hoewel het in endemische gebieden geen bescherming biedt tegen longtuberculose, is het effectief bij het voorkomen van gedissemineerde tuberculose, waaronder tuberculeuze meningitis in de kindertijd. Recentelijk hebben heterologe "prime-boost"-vaccinatiestrategieën, waarbij twee verschillende kandidaat-vaccins die gemeenschappelijke antigenen tot expressie brengen weken of maanden na elkaar worden gegeven, sterke en aanhoudende cellulaire immuunresponsen gegenereerd die correleren met een M.tb-beschermend effect in preklinische diermodellen. In zo'n "prime-boost"-strategie zou BCG daarom een ​​ideaal priming-vaccin zijn.

ChAdOx1 85A is een nieuw adenoviraal vaccin gebaseerd op een vector die een chimpansee-adenovirusisolaat Y25 is dat het M.tb-antigeen 85A tot expressie brengt. Adenovirussen zijn aantrekkelijke kandidaten voor gebruik als virale vectoren en zijn gebruikt als vaccinvectoren voor een aantal aandoeningen; het gebruik is echter beperkt door het hoge niveau van immuniteit tegen vectoren dat aanwezig is bij mensen bij wie adenovirus een alomtegenwoordige infectie is. Dit heeft geleid tot de overweging van apen-adenovirussen, waarvan niet bekend is dat ze pathologie of ziekte bij mensen veroorzaken en waarvoor de prevalentie van anti-vectorantilichamen laag is.

De route van M.tb-infectie is door inademing van aërosolvormige infectieuze druppeltjes die tuberkelbacillen bevatten, wat leidt tot de vestiging van primaire infectie in de long, die een duidelijk slijmvliesimmuunsysteem heeft dat wordt gekenmerkt door bronchus-geassocieerd lymfoïde weefsel (BALT), dat goed is aangepast om dergelijke antigenen tegen te komen en te verwerken. Immunisatie via de luchtwegen zou daarom, boven andere routes, het voordeel moeten hebben dat het een beschermende immuunrespons opwekt in het longslijmvlies. Er zijn gegevens van preklinische diermodellen met viraal gevectoriseerde vaccins die suggereren dat immunisatie van het ademhalingsslijmvlies een superieure bescherming kan bieden tegen aandoeningen van de luchtwegen. De inhalatieroute is een gevestigde route voor medicijnafgifte voor mensen en er zijn tal van waargenomen voordelen van aerosol-inhalatievaccinatie.

Deze proef zal de eerste zijn die de veiligheid en immunogeniciteit van het kandidaat-tbc-vaccin ChAdOx1 85A, gegeven door aerosol-inhalatievaccinatie, evalueert. Met behulp van een gepaarde placebo-opzet zal de proef aërosolvaccinatie onderzoeken in vergelijking met intramusculaire vaccinatie, de laatste waarvoor al initiële veiligheidsgegevens zijn verzameld en waaruit het doseringsregime voor deze proef is gekozen.

Objectief:

De studie heeft tot doel het veiligheids- en immunogeniciteitsprofiel te beschrijven voor ChAdOx1 85A gegeven door aërosol-inhalatievaccinatie versus intramusculaire (IM) vaccinatie bij volwassen gezonde vrijwilligers.

methoden:

Negenendertig proefpersonen zullen in de proef worden opgenomen: 29 BCG-gevaccineerd en 10 BCG-naïef.

Negen BCG-gevaccineerde gezonde vrijwilligers zullen het ChAdOx1 85A-vaccin krijgen door middel van aërosol-inhalatievaccinatie op drie verschillende dosisniveaus (3 vrijwilligers per dosisniveau, groep A-B-C). Op basis van het veiligheidsprofiel en de immunogeniciteitsresultaten verkregen in groep A, B en C, zal de hoogst getolereerde dosis worden bepaald en zal worden besloten welke dosis moet worden gebruikt voor volgende groepen.

De volgende 20 BCG-gevaccineerde proefpersonen zullen geblindeerd en gerandomiseerd worden in groep D en E: vrijwilligers die gerandomiseerd zijn naar de interventiegroep (D, geïnhaleerde aerosol) krijgen gelijktijdig een intramusculaire zoutoplossinginjectie, terwijl vrijwilligers in de controlegroep (E, intramusculair) een gelijktijdige dosis geïnhaleerde zoutoplossing krijgen. Dit ontwerp heeft als bijkomend voordeel dat er een onderscheid kan worden gemaakt tussen bijwerkingen die kunnen worden toegeschreven aan de methode (inclusief vernevelaar) van vaccintoediening en bijwerkingen die kunnen worden toegeschreven aan het geïnhaleerde geneesmiddel voor onderzoek zelf.

Parallel aan de inschrijving van Groep D en E zullen 10 BCG-naïeve proefpersonen worden ingeschreven in Groep F om de hoogst getolereerde dosis te krijgen door middel van aerosol-inhalatievaccinatie.

Na vaccinatie (dag 0) volgen de vrijwilligers gedurende zes maanden een bezoekschema (dag 1, dag 7, dag 14, dag 28, dag 84 en dag 168), voor veiligheid en immunologische follow-up via bloedonderzoek en fysiek onderzoek. Bovendien zullen vrijwilligers op dag 14 een bronchoscopie ondergaan om te controleren op tekenen van ontsteking of andere schade en om een ​​bronchoalveolair lavagemonster en lymfekliercytopunctie te verkrijgen.

Invloed:

De algemene onderzoeksbenadering met ChAdOx1 85A-onderzoeken is het ontwikkelen van een effectieve prime-boost-vaccinatiestrategie om tbc-infectie te voorkomen, met BCG als het priming-vaccin.