Аэрозоль ChAdOx1 85A по сравнению с внутримышечной вакцинацией у здоровых взрослых (TB039) (TB039)

Фон:

Mycobacterium tuberculosis (M.tb) представляет собой распространенный во всем мире патоген, который поражает людей и вызывает туберкулез (ТБ), трансмиссивное заболевание, приводящее к очень высокой смертности и заболеваемости. Треть населения земного шара латентно инфицирована M.tb, и у этих людей существует 10% пожизненный риск развития активного опасного для жизни заболевания. В 2015 г. во всем мире было зарегистрировано 10,4 миллиона новых случаев заболевания туберкулезом и 1,8 миллиона человек умерли от туберкулеза. Коинфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) значительно увеличивает риск реактивации туберкулеза и смерти. Диагностика является сложной задачей, а медикаментозное лечение может быть длительным, вредным, дорогостоящим и сложным. По этим причинам эффективная противотуберкулезная вакцина является глобальным приоритетом общественного здравоохранения.

Вакцина Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) является единственной лицензированной противотуберкулезной вакциной, которую в течение 90 лет применяли во всем мире нескольким миллиардам человек. Хотя он не защищает от туберкулеза легких в эндемичных районах, он эффективен для профилактики диссеминированного туберкулеза, включая туберкулезный менингит в детском возрасте. В последнее время гетерологичные стратегии вакцинации "первой бустерной вакцинации", при которых две разные вакцины-кандидаты, экспрессирующие общие антигены, вводятся с интервалом в несколько недель или месяцев, вызвали сильный и устойчивый клеточный иммунный ответ, коррелирующий с защитным эффектом M.tb в доклинических моделях на животных. Таким образом, в такой стратегии «первоначального усиления» БЦЖ была бы идеальной прививочной вакциной.

ChAdOx1 85A представляет собой новую аденовирусную вакцину на основе вектора, представляющего собой изолят аденовируса шимпанзе Y25, экспрессирующий антиген M.tb 85A. Аденовирусы являются привлекательными кандидатами для использования в качестве вирусных векторов и использовались в качестве вакцинных векторов для ряда состояний; однако использование было ограничено высоким уровнем антивекторного иммунитета у людей, у которых аденовирус является повсеместно распространенной инфекцией. Это привело к рассмотрению обезьяньих аденовирусов, которые, как известно, не вызывают патологий или заболеваний у людей и к которым распространенность анти-векторных антител низка.

Путь заражения M.tb – вдыхание аэрозольных инфекционных капель, содержащих туберкулезные бациллы, что приводит к установлению первичной инфекции в легком, которое имеет отчетливую слизистую иммунную систему, характеризующуюся бронхоассоциированной лимфоидной тканью (БАЛТ), которая хорошо адаптирована встречать и обрабатывать такие антигены. Таким образом, иммунизация через дыхательные пути должна иметь преимущество перед другими путями в том, что она вызывает защитные иммунные ответы в слизистой оболочке легких. Имеются данные о доклинических моделях животных с вирусными векторными вакцинами, которые позволяют предположить, что иммунизация слизистой оболочки дыхательных путей может обеспечить превосходную защиту от респираторных заболеваний. Ингаляционный путь представляет собой хорошо зарекомендовавший себя путь доставки лекарств для людей, и существуют многочисленные предполагаемые преимущества аэрозольной ингаляционной вакцинации.

Это испытание будет первым, в котором будет оцениваться безопасность и иммуногенность противотуберкулезной вакцины-кандидата ChAdOx1 85A, вводимой аэрозольной ингаляционной вакциной. Используя схему парного плацебо, в исследовании будет сравниваться аэрозольная вакцинация с внутримышечной вакцинацией, для которой уже были собраны исходные данные о безопасности и на основе которой был выбран режим дозирования для этого исследования.

Цель:

Исследование направлено на описание профиля безопасности и иммуногенности ChAdOx1 85A, вводимого аэрозольной ингаляционной вакциной, по сравнению с внутримышечной (в/м) вакцинацией у взрослых здоровых добровольцев.

Методы:

В испытаниях примут участие 39 человек: 29 вакцинированных БЦЖ и 10 ранее не получавших БЦЖ.

Девять здоровых добровольцев, вакцинированных БЦЖ, получат вакцину ChAdOx1 85A с помощью аэрозольной ингаляционной вакцинации с тремя различными уровнями доз (по 3 добровольца на каждый уровень дозы, группы A-B-C). На основании профиля безопасности и результатов иммуногенности, полученных в группах A, B и C, будет определена самая высокая переносимая доза, и будет принято решение о том, какую дозу использовать для последующих групп.

Следующие 20 вакцинированных БЦЖ субъектов будут ослеплены и рандомизированы в группы D и E: добровольцы, рандомизированные в группу вмешательства (D, вдыхание аэрозоля), получат одновременную внутримышечную инъекцию физиологического раствора, в то время как добровольцы в контрольной группе (E, внутримышечно) получить одновременную дозу вдыхаемого физиологического раствора. Дополнительным преимуществом такого дизайна является то, что он позволяет проводить различие между любыми побочными эффектами, связанными с методом введения вакцины (включая небулайзер), и теми, которые связаны с самим ингаляционным исследуемым лекарственным средством.

Параллельно с включением в группы D и E 10 субъектов, ранее не получавших БЦЖ, будут включены в группу F для получения максимально переносимой дозы с помощью аэрозольной ингаляционной вакцинации.

После вакцинации (день 0) добровольцы будут следовать графику посещений в течение шести месяцев (день 1, день 7, день 14, день 28, день 84 и день 168) для безопасности и иммунологического контроля с помощью анализов крови и физическое обследование. Кроме того, на 14-й день добровольцам будет проведена бронхоскопия для проверки признаков воспаления или других повреждений, а также для получения образца бронхоальвеолярного лаважа и цитопунктуры лимфатических узлов.

Влияние:

Общий исследовательский подход к испытаниям ChAdOx1 85A заключается в разработке эффективной стратегии первичной бустерной вакцинации для предотвращения инфекции ТБ с использованием БЦЖ в качестве первичной вакцины.