ChAdOx1 85A aerosoli vs. lihaksensisäinen rokotus terveillä aikuisilla (TB039) (TB039)

Tausta:

Mycobacterium tuberculosis (M.tb) on maailmanlaajuisesti vallitseva taudinaiheuttaja, joka tartuttaa ihmisiä ja aiheuttaa tuberkuloosia (TB), joka on tarttuva tauti, joka johtaa erittäin korkeaan kuolleisuuteen ja sairastuvuuteen. Kolmannella maailman väestöstä on piilevä M.tb-tartunta, ja näillä ihmisillä on 10 prosentin elinikäinen riski sairastua aktiiviseen hengenvaaralliseen sairauteen. Vuonna 2015 maailmassa todettiin 10,4 miljoonaa uutta tapausta ja 1,8 miljoonaa ihmistä kuoli tuberkuloosiin. Samanaikainen infektio ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) kanssa lisää suuresti tuberkuloosin uudelleenaktivoitumisen ja kuoleman riskiä. Diagnoosi on haastava ja lääkehoito voi olla pitkittynyttä, haitallista, kallista ja monimutkaista. Näistä syistä tehokas tuberkuloosirokote on maailmanlaajuinen kansanterveyden prioriteetti.

Bacille Calmette-Guérin (BCG) -rokote on ainoa lisensoitu tuberkuloosirokote, ja sitä on annettu maailmanlaajuisesti useille miljardille ihmiselle 90 vuoden aikana. Vaikka se ei suojaa keuhkotuberkuloosilta endeemisillä alueilla, se on tehokas estämään levinnyt tuberkuloositauti, mukaan lukien tuberkuloosi meningiitti lapsuudessa. Äskettäin heterologiset "prime-boost" -rokotusstrategiat, joissa kahdelle eri ehdokasrokotteelle, jotka ilmentävät yhteisiä antigeenejä, annetaan viikkojen tai kuukausien välein, ovat synnyttäneet vahvoja ja pitkiä solujen immuunivasteita, jotka korreloivat M.tb:tä suojaavan vaikutuksen kanssa prekliinisissä eläinmalleissa. Tällaisessa "prime-boost" -strategiassa BCG olisi siksi ihanteellinen pohjustusrokote.

ChAdOx1 85A on uusi adenovirusrokote, joka perustuu vektoriin, joka on simpanssin adenovirusisolaatti Y25, joka ilmentää M.tb-antigeeniä 85A. Adenovirukset ovat houkuttelevia kandidaatteja käytettäväksi virusvektoreina, ja niitä on käytetty rokotevektoreina useisiin tiloihin; käyttöä on kuitenkin rajoittanut korkea anti-vektori-immuniteetin taso ihmisillä, joilla adenovirus on kaikkialla esiintyvä infektio. Tämä on johtanut apinan adenovirusten harkintaan, joiden ei tiedetä aiheuttavan patologiaa tai sairauksia ihmisissä ja joille anti-vektorivasta-aineiden esiintyvyys on alhainen.

M.tb-infektion reitti on tuberkuloosibasilleja sisältävien aerosolisoitujen tarttuvien pisaroiden hengittäminen, mikä johtaa primaarisen infektion muodostumiseen keuhkoihin, joilla on selkeä limakalvon immuunijärjestelmä, jolle on tunnusomaista keuhkoputkeen liittyvä imukudos (BALT), joka on hyvin sopeutunut kohdata ja käsitellä tällaisia ​​antigeenejä. Immunisoinnilla hengitysteiden kautta pitäisi siksi olla muihin reitteihin verrattuna se etu, että se saa aikaan suojaavia immuunivasteita keuhkojen limakalvossa. Virusvektorirokotteilla tehdyistä prekliinisistä eläinmalleista saadut tiedot viittaavat siihen, että hengitysteiden limakalvojen immunisointi voi antaa paremman suojan hengitystiesairauksia vastaan. Inhalaatioreitti on vakiintunut lääkkeiden antoreitti ihmisille, ja aerosoliinhalaatiorokotuksella on lukuisia havaittuja etuja.

Tämä tutkimus on ensimmäinen, jossa arvioidaan aerosoliinhalaatiorokotuksella annetun ehdokas tuberkuloosirokotteen ChAdOx1 85A turvallisuutta ja immunogeenisyyttä. Pari-plasebo-suunnittelua käyttäen kokeessa tutkitaan aerosolirokotusta verrattuna lihaksensisäiseen rokotukseen, josta viimeksi mainitusta on jo kerätty alustavat turvallisuustiedot ja josta on valittu tämän tutkimuksen annostusohjelma.

Tavoite:

Tutkimuksen tavoitteena on kuvata ChAdOx1 85A:n turvallisuus- ja immunogeenisuusprofiili aerosoliinhalaatiorokotuksella verrattuna lihaksensisäiseen (IM) rokotukseen terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla.

Menetelmät:

Kokeeseen otetaan mukaan 39 potilasta: 29 BCG-rokotettua ja 10 aiemmin BCG-rokotettua.

Yhdeksän BCG-rokotettua tervettä vapaaehtoista saavat ChAdOx1 85A -rokotteen aerosoliinhalaatiorokotuksella kolmella eri annostasolla (3 vapaaehtoista per annostaso, ryhmät A-B-C). Ryhmissä A, B ja C saatujen turvallisuusprofiilien ja immunogeenisyystulosten perusteella määritetään suurin siedetty annos ja tehdään päätös siitä, mitä annosta käytetään seuraaville ryhmille.

Seuraavat 20 BCG-rokotettua henkilöä sokkoutetaan ja satunnaistetaan ryhmiin D ja E: interventioryhmään (D, inhaloitava aerosoli) satunnaistetut vapaaehtoiset saavat samanaikaisesti lihaksensisäisen suolaliuosruiskeen, kun taas kontrolliryhmän (E, lihaksensisäinen) vapaaehtoiset saavat saada samanaikaisesti inhaloitavaa suolaliuosta. Tällä suunnittelulla on se lisäetu, että se mahdollistaa rokotteen antomenetelmästä (mukaan lukien sumuttimen) ja itse inhaloitavasta tutkimuslääkkeestä johtuvan haittatapahtumien erottamisen.

Ryhmien D ja E mukaan ottamisen rinnalla 10 potilasta, jotka eivät ole aiemmin saaneet BCG:tä, rekisteröidään ryhmään F, jotta he saavat suurimman siedetyn annoksen inhaloitavalla aerosolirokotuksella.

Rokotuksen jälkeen (päivä 0) vapaaehtoiset seuraavat kuuden kuukauden käyntiaikataulua (päivä 1, päivä 7, päivä 14, päivä 28, päivä 84 ja päivä 168) turvallisuutta ja immunologista seurantaa varten verikokeilla ja lääkärintarkastus. Lisäksi 14. päivänä vapaaehtoisille tehdään bronkoskopia, jotta voidaan tarkistaa tulehduksen tai muun vaurion merkit ja saada bronkoalveolaarinen huuhtelunäyte ja imusolmukkeiden sytopunktio.

Vaikutus:

ChAdOx1 85A -kokeiden yleisenä tutkimusmenetelmänä on kehittää tehokas prime-boost-rokotusstrategia tuberkuloositartunnan estämiseksi, jolloin BCG on pohjustusrokote.