Aerosol ChAdOx1 85A versus vacunación intramuscular en adultos sanos (TB039) (TB039)

Fondo:

Mycobacterium tuberculosis (M.tb) es un patógeno con preponderancia mundial que infecta a humanos y causa tuberculosis (TB), una enfermedad transmisible que resulta en una mortalidad y morbilidad muy alta. Un tercio de la población mundial está infectada de forma latente con M.tb, y estas personas tienen un riesgo de por vida del 10 % de desarrollar una enfermedad potencialmente mortal. En 2015, hubo 10,4 millones de casos nuevos en todo el mundo y 1,8 millones de personas murieron de tuberculosis. La coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) aumenta considerablemente el riesgo de reactivación de la TB y muerte. El diagnóstico es un desafío y el tratamiento farmacológico puede ser prolongado, dañino, costoso y complejo. Por estas razones, una vacuna efectiva contra la TB es una prioridad de salud pública mundial.

La vacuna Bacille Calmette-Guérin (BCG) es la única vacuna contra la tuberculosis autorizada y se ha administrado en todo el mundo a varios miles de millones de personas durante un período de 90 años. Aunque no protege contra la tuberculosis pulmonar en áreas endémicas, es eficaz para prevenir la enfermedad de tuberculosis diseminada, incluida la meningitis tuberculosa en la infancia. Recientemente, las estrategias de vacunación heteróloga de "primación-refuerzo", en las que dos vacunas candidatas diferentes que expresan antígenos en común se administran con semanas o meses de diferencia, han generado respuestas inmunitarias celulares fuertes y sostenidas que se correlacionan con un efecto protector de M.tb en modelos animales preclínicos. En tal estrategia de "primación-refuerzo", la BCG sería, por lo tanto, una vacuna de preparación ideal.

ChAdOx1 85A es una nueva vacuna adenoviral basada en un vector que es un adenovirus de chimpancé aislado Y25 que expresa el antígeno M.tb 85A. Los adenovirus son candidatos atractivos para su uso como vectores virales y se han utilizado como vectores de vacunas para una serie de condiciones; sin embargo, el uso se ha visto limitado por el alto nivel de inmunidad antivector presente en humanos en quienes el adenovirus es una infección ubicua. Esto ha llevado a considerar los adenovirus de los simios, de los que no se sabe que causen patologías o enfermedades en humanos y para los que la prevalencia de anticuerpos anti-vector es baja.

La ruta de infección por M.tb es por inhalación de gotitas infecciosas en aerosol que contienen bacilos tuberculosos, lo que conduce al establecimiento de una infección primaria en el pulmón, que tiene un sistema inmunitario mucoso distinto caracterizado por tejido linfoide asociado a bronquios (BALT), que está bien adaptado encontrar y procesar dichos antígenos. Por lo tanto, la inmunización a través de las vías respiratorias debería tener la ventaja, sobre otras vías, de provocar respuestas inmunitarias protectoras en la mucosa pulmonar. Hay datos de modelos animales preclínicos con vacunas con vectores virales que sugieren que la inmunización de la mucosa respiratoria puede brindar una protección superior contra las enfermedades respiratorias. La ruta inhalada es una ruta bien establecida de administración de fármacos para humanos y se perciben numerosas ventajas de la vacunación inhalada en aerosol.

Este ensayo será el primero en evaluar la seguridad y la inmunogenicidad de la vacuna candidata contra la TB ChAdOx1 85A administrada mediante vacunación inhalada en aerosol. Usando un diseño de placebo emparejado, el ensayo investigará la vacunación en aerosol en comparación con la vacunación intramuscular, esta última para la que ya se han recopilado datos iniciales de seguridad y de la cual se ha elegido el régimen de dosificación para este ensayo.

Objetivo:

El estudio tiene como objetivo describir el perfil de seguridad e inmunogenicidad de ChAdOx1 85A administrado mediante vacunación inhalada en aerosol frente a la vacunación intramuscular (IM) en voluntarios adultos sanos.

Métodos:

Treinta y nueve sujetos se inscribirán en el ensayo: 29 vacunados con BCG y 10 sin BCG.

Nueve voluntarios sanos vacunados con BCG recibirán la vacuna ChAdOx1 85A mediante vacunación inhalada en aerosol en tres niveles de dosis diferentes (3 voluntarios por nivel de dosis, Grupos A-B-C). Con base en el perfil de seguridad y los resultados de inmunogenicidad obtenidos en los Grupos A, B y C, se determinará la dosis más alta tolerada y se tomará una decisión sobre qué dosis usar para los Grupos subsiguientes.

Los próximos 20 sujetos vacunados con BCG serán cegados y aleatorizados en los Grupos D y E: los voluntarios aleatorizados al grupo de intervención (D, aerosol inhalado) recibirán una inyección de solución salina intramuscular concurrente, mientras que los voluntarios del grupo de control (E, intramuscular) recibirán recibir una dosis concurrente de solución salina inhalada. Este diseño tiene el beneficio adicional de permitir que se haga una distinción entre cualquier evento adverso atribuible al método (incluido el dispositivo nebulizador) de administración de la vacuna y aquellos atribuibles al propio medicamento en investigación inhalado.

Paralelamente a la inscripción de los Grupos D y E, 10 sujetos sin experiencia previa con BCG se inscribirán en el Grupo F para recibir la dosis más alta tolerada mediante vacunación inhalada en aerosol.

Después de la vacunación (día 0), los voluntarios seguirán un calendario de visitas durante los seis meses (día 1, día 7, día 14, día 28, día 84 y día 168), por seguridad y seguimiento inmunológico mediante análisis de sangre y examen físico. Además, el día 14, los voluntarios se someterán a una broncoscopia para comprobar si hay signos de inflamación u otro daño y para obtener una muestra de lavado broncoalveolar y citopunción de ganglios linfáticos.

Impacto:

El enfoque de investigación general con los ensayos de ChAdOx1 85A es desarrollar una estrategia eficaz de vacunación de refuerzo para prevenir la infección de TB, con BCG como vacuna de sensibilización.