건강한 성인의 ChAdOx1 85A 에어로졸 대 근육내 예방접종(TB039) (TB039)

배경:

결핵균(M.tb)은 인간을 감염시키고 매우 높은 사망률과 이환율을 초래하는 전염성 질병인 결핵(TB)을 유발하는 전 세계적으로 우세한 병원체입니다. 세계 인구의 3분의 1이 M.tb에 잠복 감염되어 있으며, 이 사람들은 활동성 생명을 위협하는 질병이 발병할 평생 위험이 10%입니다. 2015년에는 전 세계적으로 1,040만 건의 새로운 사례가 있었고 180만 명이 결핵으로 사망했습니다. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)와의 동시 감염은 결핵 재활성화 및 사망 위험을 크게 증가시킵니다. 진단은 어렵고 약물 치료는 오래 걸리고 유해하며 비용이 많이 들고 복잡할 수 있습니다. 이러한 이유로 효과적인 결핵 백신은 전 세계적으로 공중 보건 우선 순위입니다.

Bacille Calmette-Guérin(BCG) 백신은 허가된 유일한 결핵 백신이며 90년 동안 전 세계적으로 수십억 명의 사람들에게 투여되었습니다. 풍토병 지역에서 폐결핵을 예방하지는 못하지만 소아기의 결핵성 뇌수막염을 비롯한 파종성 결핵을 예방하는 데는 효과적입니다. 최근, 항원을 공통으로 발현하는 두 개의 다른 후보 백신을 몇 주 또는 몇 달 간격으로 제공하는 이종 "프라임-부스트" 백신 접종 전략은 전임상 동물 모델에서 M.tb 보호 효과와 상관관계가 있는 강력하고 지속적인 세포 면역 반응을 생성했습니다. 따라서 이러한 "프라임-부스트" 전략에서 BCG는 이상적인 프라이밍 백신이 될 것입니다.

ChAdOx1 85A는 M.tb 항원 85A를 발현하는 침팬지 아데노바이러스 분리 Y25인 벡터를 기반으로 하는 새로운 아데노바이러스 백신입니다. 아데노바이러스는 바이러스 벡터로 사용하기에 매력적인 후보이며 여러 조건에 대한 백신 벡터로 사용되었습니다. 그러나 아데노바이러스가 유비쿼터스 감염인 인간에 존재하는 높은 수준의 항 벡터 면역에 의해 사용이 제한되었습니다. 이로 인해 인간에게 병리 또는 질병을 유발하는 것으로 알려지지 않았으며 항 벡터 항체의 유병률이 낮은 유인원 아데노바이러스를 고려하게 되었습니다.

M.tb 감염의 경로는 결핵균을 포함하는 에어로졸화된 감염성 비말을 흡입하여 잘 적응된 기관지 관련 림프 조직(BALT)을 특징으로 하는 뚜렷한 점막 면역 체계를 가진 폐에 1차 감염을 유발합니다. 이러한 항원을 만나고 처리합니다. 따라서 기도를 통한 면역은 다른 경로보다 폐 점막에서 보호 면역 반응을 유도하는 이점이 있어야 합니다. 호흡기 점막을 면역화하면 호흡기 질환에 대한 우수한 보호를 제공할 수 있음을 시사하는 바이러스 벡터화 백신을 사용한 전임상 동물 모델의 데이터가 있습니다. 흡입 경로는 인간을 위한 잘 확립된 약물 전달 경로이며 에어로졸 흡입 백신접종의 인지된 많은 이점이 있습니다.

이 시험은 에어로졸 흡입 백신접종으로 제공되는 후보 결핵 백신 ChAdOx1 85A의 안전성과 면역원성을 평가하는 첫 번째 시험이 될 것입니다. 페어드-플라시보 디자인을 사용하여 시험은 초기 안전성 데이터가 이미 수집되고 이 시험을 위한 투약 요법이 선택된 근육 내 백신과 비교하여 에어로졸 백신 접종을 조사할 것입니다.

목적:

이 연구는 건강한 성인 지원자에서 에어로졸 흡입 백신 접종과 근육 내(IM) 백신 접종으로 제공되는 ChAdOx1 85A의 안전성 및 면역원성 프로필을 설명하는 것을 목표로 합니다.

행동 양식:

39명의 피험자가 시험에 등록될 예정입니다: 29명의 BCG 백신 접종자와 10명의 BCG 무경험자.

9명의 BCG 예방접종을 받은 건강한 지원자는 세 가지 다른 용량 수준(용량 수준당 3명의 지원자, 그룹 A-B-C)으로 에어로졸 흡입 백신에 의해 ChAdOx1 85A 백신을 접종받게 됩니다. 그룹 A, B 및 C에서 얻은 안전성 프로파일 및 면역원성 결과를 기반으로 최고 내약 용량이 결정되고 후속 그룹에 사용할 용량에 대한 결정이 내려집니다.

다음 20명의 BCG 백신 피험자는 눈이 멀고 그룹 D와 E에 무작위 배정됩니다. 개입 그룹(D, 에어로졸 흡입)에 무작위 배정된 지원자는 동시에 근육 내 식염수 주사를 받는 반면, 대조군(E, 근육 내)의 지원자는 흡입 식염수를 동시에 투여하십시오. 이 설계는 백신 전달 방법(분무기 장치 포함)에 기인한 부작용과 흡입된 연구 의약품 자체에 기인한 부작용을 구별할 수 있는 추가 이점이 있습니다.

그룹 D 및 E의 등록과 병행하여, 10명의 BCG 나이브 피험자가 그룹 F에 등록되어 에어로졸 흡입 백신접종에 의해 가장 높은 허용 용량을 받을 것입니다.

백신 접종(0일) 후 지원자는 혈액 검사 및 신체 검사. 또한, 14일째에 지원자는 염증 또는 기타 손상의 징후를 확인하고 기관지 폐포 세척 샘플 및 림프절 세포 천자술을 얻기 위해 기관지경 검사를 받을 것입니다.

영향:

ChAdOx1 85A 임상시험의 전반적인 연구 접근법은 BCG를 프라이밍 백신으로 사용하여 결핵 감염을 예방하기 위한 효과적인 프라임-부스트 백신 접종 전략을 개발하는 것입니다.