ChAdOx1 85A Aerosol versus intramuskuläre Impfung bei gesunden Erwachsenen (TB039) (TB039)

Hintergrund:

Mycobacterium tuberculosis (M.tb) ist ein weltweit verbreiteter Erreger, der Menschen infiziert und Tuberkulose (TB) verursacht, eine übertragbare Krankheit, die zu einer sehr hohen Mortalität und Morbidität führt. Ein Drittel der Weltbevölkerung ist latent mit M.tb infiziert, und diese Menschen tragen ein lebenslanges Risiko von 10 %, eine aktive lebensbedrohliche Krankheit zu entwickeln. Im Jahr 2015 gab es weltweit 10,4 Millionen neue Fälle und 1,8 Millionen Menschen starben an TB. Eine Koinfektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) erhöht das Risiko einer TB-Reaktivierung und des Todes erheblich. Die Diagnose ist schwierig und die medikamentöse Behandlung kann langwierig, schädlich, kostspielig und komplex sein. Aus diesen Gründen ist ein wirksamer TB-Impfstoff eine globale Priorität für die öffentliche Gesundheit.

Der Bacille Calmette-Guérin (BCG)-Impfstoff ist der einzige zugelassene TB-Impfstoff und wurde über einen Zeitraum von 90 Jahren weltweit mehreren Milliarden Menschen verabreicht. Obwohl es in endemischen Gebieten nicht vor Lungentuberkulose schützt, ist es wirksam bei der Vorbeugung von disseminierter TB-Erkrankung, einschließlich tuberkulöser Meningitis im Kindesalter. Kürzlich haben heterologe "Prime-Boost"-Impfstrategien, bei denen zwei verschiedene Impfstoffkandidaten, die gemeinsame Antigene exprimieren, im Abstand von Wochen oder Monaten verabreicht werden, starke und anhaltende zelluläre Immunantworten erzeugt, die mit einer M.tb-Schutzwirkung in vorklinischen Tiermodellen korrelieren. In einer solchen „Prime-Boost“-Strategie wäre BCG daher ein idealer Priming-Impfstoff.

ChAdOx1 85A ist ein neuer adenoviraler Impfstoff, der auf einem Vektor basiert, der ein Schimpansen-Adenovirus-Isolat Y25 ist, das das M.tb-Antigen 85A exprimiert. Adenoviren sind attraktive Kandidaten zur Verwendung als virale Vektoren und wurden als Impfstoffvektoren für eine Reihe von Erkrankungen verwendet; jedoch wurde die Verwendung durch das hohe Maß an Anti-Vektor-Immunität beschränkt, die bei Menschen vorhanden ist, bei denen das Adenovirus eine allgegenwärtige Infektion ist. Dies hat zur Erwägung von Affen-Adenoviren geführt, von denen nicht bekannt ist, dass sie Pathologien oder Krankheiten beim Menschen verursachen und für die die Prävalenz von Anti-Vektor-Antikörpern gering ist.

Der Weg der M.tb-Infektion erfolgt über die Inhalation aerosolisierter infektiöser Tröpfchen, die Tuberkelbazillen enthalten, was zur Etablierung einer Primärinfektion in der Lunge führt, die über ein ausgeprägtes mukosales Immunsystem verfügt, das durch gut angepasstes bronchial assoziiertes lymphatisches Gewebe (BALT) gekennzeichnet ist solche Antigene anzutreffen und zu verarbeiten. Die Immunisierung über die Atemwege sollte daher gegenüber anderen Wegen den Vorteil haben, schützende Immunantworten in der Lungenschleimhaut hervorzurufen. Es liegen Daten aus präklinischen Tiermodellen mit viralen Vektorimpfstoffen vor, die darauf hindeuten, dass die Immunisierung der Atemwegsschleimhaut einen besseren Schutz gegen Atemwegserkrankungen bieten kann. Der Inhalationsweg ist ein gut etablierter Weg der Arzneimittelabgabe für Menschen, und es gibt zahlreiche wahrgenommene Vorteile der Aerosol-Inhalationsimpfung.

Diese Studie wird die erste sein, die die Sicherheit und Immunogenität des TB-Impfstoffkandidaten ChAdOx1 85A bewertet, der als Aerosol-Inhalationsimpfung verabreicht wird. Unter Verwendung eines gepaarten Placebo-Designs wird die Studie die Aerosol-Impfung im Vergleich zur intramuskulären Impfung untersuchen, für die letztere bereits erste Sicherheitsdaten gesammelt wurden und aus der das Dosierungsschema für diese Studie ausgewählt wurde.

Zielsetzung:

Die Studie zielt darauf ab, das Sicherheits- und Immunogenitätsprofil für ChAdOx1 85A zu beschreiben, das durch Aerosol-Inhalationsimpfung im Vergleich zur intramuskulären (IM) Impfung bei erwachsenen gesunden Freiwilligen verabreicht wird.

Methoden:

Neununddreißig Probanden werden in die Studie aufgenommen: 29 BCG-geimpft und 10 BCG-naiv.

Neun BCG-geimpfte gesunde Freiwillige erhalten den ChAdOx1 85A-Impfstoff durch Aerosol-Inhalationsimpfung in drei verschiedenen Dosisstufen (3 Freiwillige pro Dosisstufe, Gruppen A-B-C). Basierend auf den in den Gruppen A, B und C erhaltenen Sicherheitsprofil- und Immunogenitätsergebnissen wird die höchste tolerierte Dosis bestimmt und eine Entscheidung darüber getroffen, welche Dosis für die nachfolgenden Gruppen verwendet werden soll.

Die nächsten 20 BCG-geimpften Probanden werden verblindet und in die Gruppen D und E randomisiert: Freiwillige, die randomisiert der Interventionsgruppe (D, inhaliertes Aerosol) zugeteilt werden, erhalten eine gleichzeitige intramuskuläre Kochsalzinjektion, während Freiwillige in der Kontrollgruppe (E, intramuskulär) dies tun eine gleichzeitige Dosis inhalierter Kochsalzlösung erhalten. Dieses Design hat den zusätzlichen Vorteil, dass es eine Unterscheidung zwischen unerwünschten Ereignissen ermöglicht, die auf die Methode (einschließlich Verneblergerät) der Impfstoffverabreichung zurückzuführen sind, und solchen, die auf das inhalierte Prüfpräparat selbst zurückzuführen sind.

Parallel zur Einschreibung in die Gruppen D und E werden 10 BCG-naive Probanden in Gruppe F aufgenommen, um die höchste tolerierte Dosis durch Aerosol-Inhalationsimpfung zu erhalten.

Nach der Impfung (Tag 0) folgen die Freiwilligen über die sechs Monate (Tag 1, Tag 7, Tag 14, Tag 28, Tag 84 und Tag 168) einem Besuchsplan zur Sicherheit und immunologischen Nachsorge durch Bluttests und körperliche Untersuchung. Darüber hinaus werden die Freiwilligen am 14. Tag einer Bronchoskopie unterzogen, um auf Anzeichen einer Entzündung oder anderer Schäden zu prüfen und um eine bronchoalveoläre Lavage-Probe und eine Lymphknoten-Zytopunktion zu erhalten.

Auswirkung:

Der allgemeine Untersuchungsansatz mit ChAdOx1 85A-Studien besteht darin, eine wirksame Prime-Boost-Impfstrategie zu entwickeln, um eine TB-Infektion mit BCG als Grundimpfstoff zu verhindern.