ChAdOx1 85A w aerozolu a szczepienie domięśniowe u zdrowych osób dorosłych (TB039) (TB039)

Tło:

Mycobacterium tuberculosis (M.tb) jest patogenem występującym na całym świecie, który zakaża ludzi i powoduje gruźlicę (TB), chorobę zakaźną powodującą bardzo wysoką śmiertelność i zachorowalność. Jedna trzecia światowej populacji jest w sposób utajony zakażona M.tb, a osoby te są w ciągu całego życia narażone na 10% ryzyko rozwoju czynnej, zagrażającej życiu choroby. W 2015 roku na całym świecie odnotowano 10,4 miliona nowych przypadków, a 1,8 miliona osób zmarło na gruźlicę. Współzakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) znacznie zwiększa ryzyko reaktywacji gruźlicy i zgonu. Diagnoza jest trudna, a leczenie farmakologiczne może być długotrwałe, szkodliwe, kosztowne i złożone. Z tych powodów skuteczna szczepionka przeciw gruźlicy jest światowym priorytetem zdrowia publicznego.

Szczepionka Bacille Calmette-Guérin (BCG) jest jedyną licencjonowaną szczepionką przeciw gruźlicy, którą podano na całym świecie kilku miliardom ludzi w ciągu 90 lat. Chociaż nie chroni przed gruźlicą płuc na terenach endemicznych, jest skuteczna w zapobieganiu gruźlicy rozsianej, w tym gruźliczemu zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych w dzieciństwie. Ostatnio, heterologiczne strategie szczepień typu „prime-boost”, w których dwie różne kandydujące szczepionki eksprymujące wspólne antygeny są podawane w odstępie tygodni lub miesięcy, wygenerowały silne i trwałe komórkowe odpowiedzi immunologiczne korelujące z ochronnym działaniem M.tb w przedklinicznych modelach zwierzęcych. W takiej strategii „prime-boost”, BCG byłaby zatem idealną szczepionką pierwotną.

ChAdOx1 85A to nowa szczepionka adenowirusowa oparta na wektorze, który jest izolatem adenowirusa szympansa Y25 wykazującym ekspresję antygenu M.tb 85A. Adenowirusy są atrakcyjnymi kandydatami do zastosowania jako wektory wirusowe i były stosowane jako wektory szczepionek na wiele schorzeń; jednak stosowanie zostało ograniczone przez wysoki poziom odporności przeciwwektorowej występującej u ludzi, u których adenowirus jest wszechobecną infekcją. Doprowadziło to do rozważenia małpich adenowirusów, o których nie wiadomo, czy powodują patologię lub chorobę u ludzi i na które częstość występowania przeciwciał przeciwwektorowych jest niska.

Droga zakażenia M.tb polega na wdychaniu zakaźnych kropelek aerozolu zawierających prątki gruźlicy, co prowadzi do powstania pierwotnej infekcji w płucach, które mają odrębny układ odpornościowy błony śluzowej charakteryzujący się tkanką limfatyczną związaną z oskrzelami (BALT), która jest dobrze przystosowana napotkać i przetworzyć takie antygeny. Immunizacja przez drogi oddechowe powinna zatem mieć tę przewagę nad innymi drogami, że wywołuje ochronne odpowiedzi immunologiczne w błonie śluzowej płuc. Istnieją dane z przedklinicznych modeli zwierzęcych ze szczepionkami z wektorami wirusowymi, które sugerują, że immunizacja błony śluzowej dróg oddechowych może zapewnić lepszą ochronę przed chorobami układu oddechowego. Droga wziewna jest dobrze znaną drogą dostarczania leku ludziom i istnieje wiele dostrzeganych zalet szczepionki wziewnej w postaci aerozolu.

Ta próba będzie pierwszą oceniającą bezpieczeństwo i immunogenność kandydującej szczepionki przeciw gruźlicy ChAdOx1 85A podawanej w postaci szczepionki wziewnej w aerozolu. Wykorzystując projekt sparowanych placebo, badanie będzie badać szczepienie w aerozolu w porównaniu ze szczepieniem domięśniowym, dla którego zebrano już wstępne dane dotyczące bezpieczeństwa i na podstawie którego wybrano schemat dawkowania dla tego badania.

Cel:

Badanie ma na celu opisanie profilu bezpieczeństwa i immunogenności dla ChAdOx1 85A podanego przez szczepienie wziewne w aerozolu w porównaniu ze szczepieniem domięśniowym (IM) u dorosłych zdrowych ochotników.

Metody:

Do badania zostanie włączonych 39 osób: 29 zaszczepionych BCG i 10 nieleczonych wcześniej BCG.

Dziewięciu zdrowych ochotników zaszczepionych BCG otrzyma szczepionkę ChAdOx1 85A poprzez szczepienie wziewne w aerozolu w trzech różnych poziomach dawek (3 ochotników na każdy poziom dawki, grupy A-B-C). Na podstawie profilu bezpieczeństwa i wyników immunogenności uzyskanych w grupach A, B i C zostanie ustalona najwyższa tolerowana dawka i podjęta zostanie decyzja, jaką dawkę zastosować dla kolejnych grup.

Kolejnych 20 osób zaszczepionych BCG zostanie zaślepionych i losowo przydzielonych do grup D i E: ochotnicy przydzieleni losowo do grupy interwencyjnej (D, wziewny aerozol) otrzymają równoczesne domięśniowe zastrzyki z soli fizjologicznej, podczas gdy ochotnicy z grupy kontrolnej (E, domięśniowe) otrzymają otrzymać jednoczesną dawkę wziewnej soli fizjologicznej. Ten projekt ma tę dodatkową zaletę, że umożliwia rozróżnienie wszelkich zdarzeń niepożądanych, które można przypisać metodzie (w tym nebulizatora) podania szczepionki, a tym, które można przypisać badanemu produktowi leczniczemu wziewnemu.

Równolegle z rekrutacją grup D i E, 10 osób nieleczonych wcześniej BCG zostanie włączonych do grupy F, aby otrzymać najwyższą tolerowaną dawkę w postaci szczepionki wziewnej w aerozolu.

Po szczepieniu (dzień 0) ochotnicy będą następnie przestrzegać harmonogramu wizyt w ciągu sześciu miesięcy (dzień 1, dzień 7, dzień 14, dzień 28, dzień 84 i dzień 168), w celu bezpieczeństwa i kontroli immunologicznej za pomocą badań krwi i badanie lekarskie. Ponadto w dniu 14 ochotnicy zostaną poddani bronchoskopii w celu wykrycia objawów zapalenia lub innych uszkodzeń oraz pobrania próbki popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych i cytopunkcji węzłów chłonnych.

Uderzenie:

Ogólne podejście badawcze w próbach ChAdOx1 85A polega na opracowaniu skutecznej strategii szczepienia pierwotnego przypominającego w celu zapobiegania zakażeniu gruźlicą, z BCG jako szczepionką pierwotną.