ChAdOx1 85A Aerosol vs vaccinazione intramuscolare in adulti sani (TB039) (TB039)

Sfondo:

Il Mycobacterium tuberculosis (M.tb) è un patogeno con preponderanza mondiale che infetta l'uomo e causa la tubercolosi (TB), una malattia trasmissibile che causa mortalità e morbilità molto elevate. Un terzo della popolazione mondiale è infettato in modo latente da M.tb, e queste persone corrono un rischio del 10% nel corso della vita di sviluppare una malattia attiva pericolosa per la vita. Nel 2015, ci sono stati 10,4 milioni di nuovi casi in tutto il mondo e 1,8 milioni di persone sono morte di tubercolosi. La co-infezione con il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) aumenta notevolmente il rischio di riattivazione e morte della tubercolosi. La diagnosi è impegnativa e il trattamento farmacologico può essere prolungato, dannoso, costoso e complesso. Per questi motivi un vaccino contro la tubercolosi efficace è una priorità di salute pubblica globale.

Il vaccino Bacille Calmette-Guérin (BCG) è l'unico vaccino contro la tubercolosi autorizzato ed è stato somministrato a livello globale a diversi miliardi di persone per un periodo di 90 anni. Sebbene non protegga dalla tubercolosi polmonare nelle aree endemiche, è efficace nella prevenzione della tubercolosi disseminata, inclusa la meningite tubercolare durante l'infanzia. Recentemente, strategie di vaccinazione eterologa "prime-boost", in cui due diversi vaccini candidati che esprimono antigeni in comune vengono somministrati a settimane o mesi di distanza, hanno generato risposte immunitarie cellulari forti e sostenute correlate con un effetto protettivo M.tb in modelli animali preclinici. In una tale strategia di "prime-boost", il BCG sarebbe quindi un vaccino di priming ideale.

ChAdOx1 85A è un nuovo vaccino adenovirale basato su un vettore che è un adenovirus di scimpanzé isolato Y25 che esprime l'antigene M.tb 85A. Gli adenovirus sono candidati interessanti per l'uso come vettori virali e sono stati usati come vettori di vaccini per una serie di condizioni; tuttavia l'uso è stato limitato dall'alto livello di immunità anti-vettore presente negli esseri umani in cui l'adenovirus è un'infezione ubiquitaria. Ciò ha portato a prendere in considerazione gli adenovirus delle scimmie, che non sono noti per causare patologie o malattie negli esseri umani e per i quali la prevalenza di anticorpi anti-vettore è bassa.

La via dell'infezione da M.tb è per inalazione di goccioline infettive aerosol contenenti bacilli tubercolari, che portano all'instaurarsi di un'infezione primaria nel polmone, che ha un distinto sistema immunitario della mucosa caratterizzato da tessuto linfoide associato ai bronchi (BALT), che è ben adattato incontrare ed elaborare tali antigeni. L'immunizzazione per via aerea dovrebbe quindi avere il vantaggio, rispetto ad altre vie, di suscitare risposte immunitarie protettive nella mucosa polmonare. Esistono dati provenienti da modelli animali preclinici con vaccini a vettore virale che suggeriscono che l'immunizzazione della mucosa respiratoria può fornire una protezione superiore contro le malattie respiratorie. La via inalatoria è una via consolidata di somministrazione di farmaci per l'uomo e vi sono numerosi vantaggi percepiti della vaccinazione per via inalatoria per aerosol.

Questo studio sarà il primo a valutare la sicurezza e l'immunogenicità del candidato vaccino contro la tubercolosi ChAdOx1 85A somministrato mediante vaccinazione per inalazione con aerosol. Utilizzando un disegno placebo-accoppiato, lo studio esaminerà la vaccinazione aerosol rispetto alla vaccinazione intramuscolare, quest'ultima per la quale sono già stati raccolti dati iniziali sulla sicurezza e da cui è stato scelto il regime di dosaggio per questo studio.

Obbiettivo:

Lo studio mira a descrivere il profilo di sicurezza e immunogenicità per ChAdOx1 85A dato dalla vaccinazione per inalazione di aerosol rispetto alla vaccinazione intramuscolare (IM) in volontari sani adulti.

Metodi:

Trentanove soggetti saranno arruolati nello studio: 29 vaccinati con BCG e 10 naïve con BCG.

Nove volontari sani vaccinati con BCG riceveranno il vaccino ChAdOx1 85A mediante vaccinazione per inalazione aerosol a tre diversi livelli di dose (3 volontari per livelli di dose, gruppi A-B-C). Sulla base del profilo di sicurezza e dei risultati di immunogenicità ottenuti nei gruppi A, B e C, verrà determinata la dose massima tollerata e verrà presa una decisione su quale dose utilizzare per i gruppi successivi.

I successivi 20 soggetti vaccinati con BCG saranno accecati e randomizzati nei gruppi D ed E: i volontari randomizzati nel gruppo di intervento (D, aerosol inalato) riceveranno una concomitante iniezione di soluzione salina intramuscolare, mentre i volontari nel gruppo di controllo (E, intramuscolare) lo faranno ricevere una dose concomitante di soluzione salina per via inalatoria. Questo disegno ha l'ulteriore vantaggio di consentire di operare una distinzione tra eventuali eventi avversi attribuibili al metodo (compreso il dispositivo nebulizzatore) di somministrazione del vaccino e quelli attribuibili al medicinale sperimentale inalato stesso.

Parallelamente all'arruolamento dei gruppi D ed E, 10 soggetti naïve al BCG verranno arruolati nel gruppo F per ricevere la dose massima tollerata mediante vaccinazione per inalazione per aerosol.

Dopo la vaccinazione (giorno 0), i volontari seguiranno quindi un programma di visite nei sei mesi (giorno 1, giorno 7, giorno 14, giorno 28, giorno 84 e giorno 168), per sicurezza e follow-up immunologico tramite esami del sangue e esame fisico. Inoltre, al giorno 14, i volontari saranno sottoposti a broncoscopia per verificare la presenza di segni di infiammazione o altri danni e per ottenere un campione di lavaggio broncoalveolare e citopunzione linfonodale.

Impatto:

L'approccio investigativo generale con le prove ChAdOx1 85A è quello di sviluppare un'efficace strategia di vaccinazione di primo richiamo per prevenire l'infezione da tubercolosi, con BCG come vaccino di innesco.