ChAdOx1 85A aeroszol versus intramuszkuláris vakcináció egészséges felnőtteknél (TB039) (TB039)

Háttér:

A Mycobacterium tuberculosis (M.tb) egy világszerte elterjedt kórokozó, amely megfertőzi az embereket, és tuberkulózist (TB) okoz, amely egy nagyon magas mortalitást és morbiditást eredményező fertőző betegség. A világ lakosságának egyharmada látensen M.tb-fertőzött, és ezeknél az embereknél 10%-os életveszélyes, életveszélyes betegség kialakulásának kockázata. 2015-ben világszerte 10,4 millió új esetet regisztráltak, és 1,8 millió ember halt meg tbc-ben. A humán immundeficiencia vírussal (HIV) való egyidejű fertőzés nagymértékben növeli a tbc újraaktiválódásának és halálának kockázatát. A diagnózis nehéz, a gyógyszeres kezelés pedig elhúzódó, káros, költséges és összetett lehet. Ezen okokból kifolyólag a hatékony tbc-oltás globális közegészségügyi prioritás.

A Bacille Calmette-Guérin (BCG) vakcina az egyetlen engedélyezett tbc-vakcina, és világszerte több milliárd embernek adták be 90 év alatt. Bár nem véd a tüdőtbc ellen az endémiás területeken, hatékony a disszeminált tbc-betegségek megelőzésében, beleértve a tuberkulózisos agyhártyagyulladást gyermekkorban. A közelmúltban a heterológ "prime-boost" vakcinázási stratégiák, amelyekben két különböző, közös antigént expresszáló vakcinajelöltet hetek vagy hónapok különbséggel adnak be, erős és tartós celluláris immunválaszokat generáltak, amelyek korrelálnak az M.tb védőhatással preklinikai állatmodellekben. Egy ilyen „prime-boost” stratégiában ezért a BCG ideális bevezető vakcina lenne.

A ChAdOx1 85A egy új adenovírus vakcina, amely a 85A M.tb antigént expresszáló Y25 csimpánz adenovírus-izolátum vektorán alapul. Az adenovírusok vonzó jelöltek vírusvektorként való felhasználásra, és számos körülmény esetén alkalmazták vakcina vektorként; azonban az alkalmazást korlátozza a vektorellenes immunitás magas szintje olyan emberekben, akiknél az adenovírus mindenütt jelen lévő fertőzés. Ez oda vezetett, hogy fontolóra vették a majom adenovírusokat, amelyekről ismert, hogy nem okoznak patológiát vagy betegséget emberekben, és amelyekkel szemben az anti-vektor antitestek prevalenciája alacsony.

Az M.tb fertőzés útja tuberkulózisbacillusokat tartalmazó aeroszolos fertőző cseppek belélegzése, ami primer fertőzés kialakulásához vezet a tüdőben, amelynek különálló nyálkahártya-immunrendszere van, amelyet a hörgőhöz kapcsolódó limfoid szövet (BALT) jellemez, amely jól alkalmazkodik. találkozni és feldolgozni olyan antigéneket. A légúton keresztül történő immunizálásnak ezért meg kell lennie azzal az előnnyel, mint más módszerekkel, hogy védő immunválaszt vált ki a tüdő nyálkahártyájában. Vírusvektoros vakcinákkal végzett preklinikai állatmodellekből származó adatok arra utalnak, hogy a légúti nyálkahártya immunizálása kiváló védelmet nyújthat a légúti betegségek ellen. Az inhalációs mód a gyógyszer bejuttatásának jól bevált módja az emberek számára, és az aeroszolos inhalációs vakcinázásnak számos előnye van.

Ez a vizsgálat lesz az első, amely értékeli a ChAdOx1 85A jelölt TB vakcina biztonságosságát és immunogenitását aeroszolos inhalációs oltással. A páros-placebo elrendezést alkalmazva a kísérlet az aeroszolos oltást az intramuszkuláris oltással összehasonlítva vizsgálja, amely utóbbira vonatkozóan már összegyűjtötték a kezdeti biztonságossági adatokat, és amelyből választották ki a vizsgálat adagolási rendjét.

Célkitűzés:

A tanulmány célja, hogy leírja a ChAdOx1 85A biztonságossági és immunogenitási profilját aeroszolos inhalációs vakcinációval szemben az intramuszkuláris (IM) vakcinációval egészséges felnőtt önkénteseknél.

Mód:

Harminckilenc alanyt vonnak be a vizsgálatba: 29 BCG-vakcinált és 10 BCG-vel naiv.

Kilenc, BCG-vel beoltott egészséges önkéntes kapja meg a ChAdOx1 85A vakcinát aeroszolos inhalációs oltással három különböző dózisszinttel (dózisszintenként 3 önkéntes, A-B-C csoport). Az A, B és C csoportban kapott biztonsági profil és immunogenitási eredmények alapján meghatározzák a legmagasabb tolerálható dózist, és döntést hoznak arról, hogy melyik dózist kell alkalmazni a következő csoportokban.

A következő 20 BCG-vakcinált alanyt megvakítják és randomizálják a D és E csoportba: az intervenciós csoportba randomizált önkéntesek (D, inhalációs aeroszol) egyidejűleg intramuszkuláris sóoldat injekciót kapnak, míg a kontrollcsoport önkéntesei (E, intramuszkuláris) egyidejűleg belélegzett sóoldatot kap. Ennek a kialakításnak az a további előnye, hogy lehetővé teszi a vakcina bejuttatási módjának (beleértve a porlasztókészüléket) tulajdonítható nemkívánatos események és azok között a nemkívánatos események megkülönböztetését, amelyek magának az inhalált vizsgálati gyógyszernek tulajdoníthatók.

A D és E csoportok felvételével párhuzamosan 10 BCG-vel még nem kezelt alanyt vesznek fel az F csoportba, hogy megkapják a legmagasabb tolerálható dózist aeroszolos inhalációs oltással.

Az oltást követően (0. nap) az önkéntesek a hat hónapon át (1. nap, 7. nap, 14. nap, 28. nap, 84. nap és 168. nap) látogatási ütemtervet követnek a biztonsági és immunológiai nyomon követés érdekében vérvizsgálatokkal és fizikális vizsgálat. Ezen túlmenően, a 14. napon az önkénteseket hörgőtükrözésnek vetik alá, hogy ellenőrizzék a gyulladás vagy egyéb károsodás jeleit, valamint hogy bronchoalveoláris mosómintát és nyirokcsomó-citopunkciót vegyenek.

Hatás:

A ChAdOx1 85A kísérletek átfogó vizsgálati megközelítése egy hatékony elsődleges emlékeztető oltási stratégia kidolgozása a tbc-fertőzés megelőzésére, a BCG-vel mint bevezető vakcinával.