ChAdOx1 85A aerosol versus intramuskulær vaccination hos raske voksne (TB039) (TB039)

Baggrund:

Mycobacterium tuberculosis (M.tb) er et patogen med verdensomspændende overvægt, som inficerer mennesker og forårsager tuberkulose (TB), en overførbar sygdom, der resulterer i meget høj dødelighed og sygelighed. En tredjedel af verdens befolkning er latent inficeret med M.tb, og disse mennesker har en livstidsrisiko på 10 % for at udvikle en aktiv livstruende sygdom. I 2015 var der 10,4 millioner nye tilfælde på verdensplan, og 1,8 millioner mennesker døde af TB. Samtidig infektion med human immundefektvirus (HIV) øger i høj grad risikoen for TB-reaktivering og død. Diagnose er udfordrende, og medicinbehandling kan være langvarig, skadelig, dyr og kompleks. Af disse grunde er en effektiv TB-vaccine en global folkesundhedsprioritet.

Bacille Calmette-Guérin (BCG)-vaccinen er den eneste godkendte TB-vaccine, og den er blevet administreret globalt til flere milliarder mennesker over en 90-årig periode. Selvom det ikke beskytter mod lunge-TB i endemiske områder, er det effektivt til at forhindre spredt TB-sygdom, herunder tuberkuløs meningitis i barndommen. For nylig har heterologe "prime-boost"-vaccinationsstrategier, hvor to forskellige kandidatvacciner, der udtrykker antigener til fælles, givet uger eller måneders mellemrum, genereret stærke og vedvarende cellulære immunresponser, der korrelerer med en M.tb-beskyttende effekt i prækliniske dyremodeller. I en sådan "prime-boost"-strategi ville BCG derfor være en ideel priming-vaccine.

ChAdOx1 85A er en ny adenoviral vaccine baseret på en vektor, der er et chimpanse-adenovirusisolat Y25, der udtrykker M.tb-antigenet 85A. Adenovira er attraktive kandidater til anvendelse som virale vektorer og er blevet anvendt som vaccinevektorer til en række tilstande; anvendelsen har imidlertid været begrænset af det høje niveau af anti-vektorimmunitet, der er til stede hos mennesker, hos hvem adenovirus er en allestedsnærværende infektion. Dette har ført til overvejelser om abe-adenovira, som ikke vides at forårsage patologi eller sygdom hos mennesker, og hvor forekomsten af ​​anti-vektor-antistoffer er lav.

Ruten for M.tb-infektion er ved inhalation af aerosoliserede smitsomme dråber indeholdende tuberkelbaciller, hvilket fører til etablering af primær infektion i lungen, som har et tydeligt slimhindeimmunsystem karakteriseret ved bronchusassocieret lymfoidt væv (BALT), som er veltilpasset at møde og behandle sådanne antigener. Immunisering via luftvejene skulle derfor have den fordel, i forhold til andre veje, at fremkalde beskyttende immunresponser i lungeslimhinden. Der er data fra prækliniske dyremodeller med viralt vektorerede vacciner, der tyder på, at immunisering af luftvejsslimhinden kan give overlegen beskyttelse mod luftvejssygdomme. Inhalationsvejen er en veletableret rute for lægemiddellevering til mennesker, og der er adskillige opfattede fordele ved aerosol-inhalationsvaccination.

Dette forsøg vil være det første til at evaluere sikkerheden og immunogeniciteten af ​​kandidat TB-vaccine ChAdOx1 85A givet ved aerosol-inhalationsvaccination. Ved at bruge et parret placebo-design vil forsøget undersøge aerosolvaccination sammenlignet med intramuskulær vaccination, for sidstnævnte, for hvilken der allerede er indsamlet indledende sikkerhedsdata, og hvorfra doseringsregimet for dette forsøg er valgt.

Objektiv:

Studiet har til formål at beskrive sikkerheds- og immunogenicitetsprofilen for ChAdOx1 85A givet ved aerosol-inhalationsvaccination versus intramuskulær (IM) vaccination hos voksne raske frivillige.

Metoder:

39 forsøgspersoner vil blive optaget i forsøget: 29 BCG-vaccinerede og 10 BCG-naive.

Ni BCG-vaccinerede raske frivillige vil modtage ChAdOx1 85A-vaccinen ved aerosol-inhalationsvaccination ved tre forskellige dosisniveauer (3 frivillige pr. dosisniveauer, gruppe A-B-C). Baseret på sikkerhedsprofilen og immunogenicitetsresultater opnået i gruppe A, B og C, vil den højeste tolererede dosis blive bestemt, og der tages en beslutning om, hvilken dosis der skal anvendes til efterfølgende grupper.

De næste 20 BCG-vaccinerede forsøgspersoner vil blive blindet og randomiseret i gruppe D og E: frivillige, der er randomiseret til interventionsgruppen (D, inhaleret aerosol) vil modtage en samtidig intramuskulær saltvandsinjektion, mens frivillige i kontrolgruppen (E, intramuskulær) vil modtage en samtidig dosis inhaleret saltvand. Dette design har den ekstra fordel, at det gør det muligt at skelne mellem eventuelle uønskede hændelser, der kan tilskrives metoden (inklusive nebulisatoren) til vaccinelevering og dem, der kan tilskrives selve det inhalerede forsøgslægemiddel.

Parallelt med indskrivning af gruppe D og E, vil 10 BCG-naive forsøgspersoner blive indskrevet i gruppe F for at modtage den højeste tolererede dosis ved aerosol-inhalationsvaccination.

Efter vaccination (dag 0) vil frivillige derefter følge et besøgsplan over de seks måneder (dag 1, dag 7, dag 14, dag 28, dag 84 og dag 168), for sikkerhed og immunologisk opfølgning via blodprøver og fysisk undersøgelse. På dag 14 vil frivillige desuden gennemgå en bronkoskopi for at kontrollere for tegn på betændelse eller anden skade og for at få en bronkoalveolær lavageprøve og lymfeknudecytopunktion.

Indvirkning:

Den overordnede undersøgelsestilgang med ChAdOx1 85A-forsøg er at udvikle en effektiv prime-boost-vaccinationsstrategi for at forhindre TB-infektion med BCG som priming-vaccine.