ChAdOx1 85A Aerossol Versus Vacinação Intramuscular em Adultos Saudáveis ​​(TB039) (TB039)

Fundo:

Mycobacterium tuberculosis (M.tb) é um patógeno com preponderância mundial que infecta humanos e causa tuberculose (TB), uma doença transmissível que resulta em mortalidade e morbidade muito altas. Um terço da população mundial está infectado de forma latente com M.tb, e essas pessoas carregam um risco de vida de 10% de desenvolver doenças ativas com risco de vida. Em 2015, houve 10,4 milhões de novos casos em todo o mundo e 1,8 milhão de pessoas morreram de tuberculose. A co-infecção com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) aumenta muito o risco de reativação da tuberculose e morte. O diagnóstico é desafiador e o tratamento medicamentoso pode ser prolongado, prejudicial, caro e complexo. Por essas razões, uma vacina eficaz contra a tuberculose é uma prioridade global de saúde pública.

A vacina Bacille Calmette-Guérin (BCG) é a única vacina contra tuberculose licenciada e foi administrada globalmente a vários bilhões de pessoas durante um período de 90 anos. Embora não proteja contra a tuberculose pulmonar em áreas endêmicas, é eficaz na prevenção da tuberculose disseminada, incluindo a meningite tuberculosa na infância. Recentemente, estratégias de vacinação heterólogas "prime-boost", nas quais duas vacinas candidatas diferentes que expressam antígenos em comum são administradas com semanas ou meses de intervalo, geraram respostas imunes celulares fortes e sustentadas correlacionadas com um efeito protetor de M.tb em modelos animais pré-clínicos. Em tal estratégia de "priming-boost", o BCG seria, portanto, uma vacina de priming ideal.

ChAdOx1 85A é uma nova vacina adenoviral baseada em um vetor que é um adenovírus de chimpanzé isolado Y25 expressando o antígeno M.tb 85A. Os adenovírus são candidatos atraentes para uso como vetores virais e têm sido usados ​​como vetores de vacina para várias condições; no entanto, o uso foi limitado pelo alto nível de imunidade anti-vetor presente em humanos nos quais o adenovírus é uma infecção ubíqua. Isso levou à consideração de adenovírus símios, que não são conhecidos por causar patologia ou doença em humanos e para os quais a prevalência de anticorpos anti-vetores é baixa.

A via de infecção por M.tb é a inalação de gotículas infecciosas em aerossol contendo bacilos da tuberculose, levando ao estabelecimento da infecção primária no pulmão, que possui um sistema imunológico de mucosa distinto caracterizado por tecido linfóide associado aos brônquios (BALT), que é bem adaptado encontrar e processar tais antígenos. A imunização via via aérea deve, portanto, ter a vantagem, sobre outras vias, de provocar respostas imunes protetoras na mucosa pulmonar. Existem dados de modelos animais pré-clínicos com vacinas de vetores virais que sugerem que a imunização da mucosa respiratória pode proporcionar proteção superior contra doenças respiratórias. A via inalatória é uma via bem estabelecida de administração de medicamentos para humanos e existem inúmeras vantagens percebidas da vacinação por inalação por aerossol.

Este estudo será o primeiro a avaliar a segurança e a imunogenicidade da vacina candidata contra TB ChAdOx1 85A administrada por vacinação por inalação por aerossol. Usando um projeto de placebo pareado, o estudo investigará a vacinação por aerossol em comparação com a vacinação intramuscular, esta última para a qual os dados iniciais de segurança já foram coletados e do qual o regime de dosagem para este estudo foi escolhido.

Objetivo:

O estudo tem como objetivo descrever o perfil de segurança e imunogenicidade para ChAdOx1 85A administrado por vacinação inalatória por aerossol versus vacinação intramuscular (IM) em voluntários adultos saudáveis.

Métodos:

Trinta e nove indivíduos serão incluídos no estudo: 29 vacinados com BCG e 10 virgens de BCG.

Nove voluntários saudáveis ​​vacinados com BCG receberão a vacina ChAdOx1 85A por vacinação inalada por aerossol em três níveis de dose diferentes (3 voluntários por níveis de dose, Grupos A-B-C). Com base no perfil de segurança e nos resultados de imunogenicidade obtidos nos Grupos A, B e C, será determinada a maior dose tolerada e tomada a decisão sobre qual dose usar nos Grupos subsequentes.

Os próximos 20 indivíduos vacinados com BCG serão cegos e randomizados nos Grupos D e E: os voluntários randomizados para o grupo de intervenção (D, aerossol inalado) receberão uma injeção intramuscular concomitante de solução salina, enquanto os voluntários do grupo controle (E, intramuscular) receberão receber uma dose concomitante de solução salina inalada. Este projeto tem o benefício adicional de permitir a distinção entre quaisquer eventos adversos atribuíveis ao método (incluindo o dispositivo nebulizador) de administração da vacina e aqueles atribuíveis ao próprio medicamento experimental inalado.

Paralelamente à inscrição dos Grupos D e E, 10 indivíduos virgens de BCG serão inscritos no Grupo F para receber a dose mais alta tolerada por vacinação por inalação de aerossol.

Após a vacinação (dia 0), os voluntários seguirão um cronograma de visitas ao longo de seis meses (dia 1, dia 7, dia 14, dia 28, dia 84 e dia 168), para segurança e acompanhamento imunológico por meio de exames de sangue e exame físico. Além disso, no dia 14, os voluntários serão submetidos a uma broncoscopia para verificar sinais de inflamação ou outros danos e para obter uma amostra de lavado broncoalveolar e citopunção linfonodal.

Impacto:

A abordagem geral da investigação com os ensaios ChAdOx1 85A é desenvolver uma estratégia de vacinação primária-reforço eficaz para prevenir a infecção por TB, com o BCG como vacina inicial.