保存された駆出率を伴う心不全における心筋酸素化および線維化に対するサクビトリル/バルサルタンの研究 (PRISTINE-HF)

駆出率が保持された心不全 (HFpEF) の発生率は増加しており、世界中のすべての心不全入院の 3 分の 1 から 2 分の 1 を占めています。 それは、有病率、罹患率、および死亡率の点で重大な負担を表しています。 これは、心室充満圧の上昇に至る心臓の構造と機能に影響を与える複数の病態生理学的メカニズムを特徴とする複雑な臨床症候群です。 HFpEF の定義は進化する概念のままであり、さまざまな学会による正確な定義は統一されていません。 最近の ANZ 心不全ガイドラインでは、HFpEF を心不全の徴候の有無にかかわらず典型的な症状が存在し、測定された左心室駆出率が少なくとも 50% であり、関連する構造的心疾患または拡張機能障害の客観的な証拠が他にないものとして定義されています。 いくつかの共通の臨床的特徴にもかかわらず、HFpEF の原因には異質性があり、さまざまな併存疾患を持つ患者の幅広いコホートを代表する可能性があります。 臨床的変動に加えて、心筋レベルでの形態学的および機能的変動があります。 たとえば、左心室肥大と左心房拡張は伝統的に形態学的特徴と考えられていますが、それらは普遍的に存在するわけではなく、患者の 3 分の 1 から 2 分の 1 はこれらの特徴の一方または両方を示していません。 さらに、拡張機能障害はこの疾患の必須要件と見なされており、現在のガイドラインでも認識されていますが、心エコーサブスタディの HFpEF 患者の最大 3 分の 1 は、ナトリウム利尿ペプチドが上昇している場合でも正常な拡張機能を持っています。

HFpEF の不均一な表現型は、以前の試験を混乱させる可能性がありました。 したがって、HFpEF 集団を関連する病態生理学的カテゴリーに分割できるさまざまな構造的表現型を特定することは、有望なアプローチです。 HFpEF患者からの死後の心内膜心筋生検研究は、心臓の構造的表現型のいくつかが、筋細胞肥大、間質性線維症、酸化ストレスによる心筋炎症、および心外膜冠動脈疾患に関連していることを示唆しています。 さらに、HFpEF の病態生理学に寄与するメカニズムの理解が、前臨床、介入、および機構研究から明らかになりつつあります。 HFpEF では、炎症性心血管と非心血管の共存状態 (高血圧、肥満など) が全身の微小血管内皮炎症を引き起こします。 これは、心筋の炎症と線維症、酸化ストレスの増加、および心筋細胞のシグナル伝達経路の変化をもたらします。 これらの変化は、心筋細胞のリモデリングと機能不全、および冠微小血管の機能不全を促進します。 最近の研究では、血管再生されていない大血管冠動脈疾患がなくても、HFpEF では冠微小血管機能不全の有病率が高く、心不全の重症度のマーカーと相関していることが示されました。

心画像は、HFpEF が疑われる患者の評価において極めて重要です。 2D 心エコー検査は、左心室の収縮期および拡張期の機能不全を非侵襲的に測定し、左心室の充満圧を特徴付けることができます。 心エコーデータは、HFpEF 患者の予後に関する情報を追加します。 これらには、左心室肥大、左心房容積、E/e' 比、三尖弁逆流速度、右心室機能、全体的な縦ひずみの評価が含まれます。 ただし、心エコー検査では、心筋組織を簡単に特徴付けることも、心筋の微小血管機能を評価することもできません。 心血管磁気共鳴 (CMR) イメージングの適用はますます認識されており、現在、心房/心室容積の評価、駆出率および左心室質量の定量化のための標準的なモダリティです。 単一の検査で、形態、機能、灌流、生存率、および組織の特性に関する情報を提供できる独自の機能を備えています。 したがって、CMR は、HFpEF 患者で説明されているさまざまな心臓の構造的表現型を描写するための理想的なツールです。 日常的に使用される CMR パラメータに加えて、HFpEF の理解を深める可能性を秘めた新しい CMR アプリケーションがいくつかあります。 その中で重要なのは、Oxygen Sensitive CMR (OS-CMR) を使用した心筋酸素化の評価と、T1 マッピングを使用したびまん性心筋線維症の評価です。 OS-CMR は、心筋組織の酸素化を直接評価し、心筋の酸素需要と供給のミスマッチを測定できる可能性があります。 OS-CMR は、酸素化の影響によるヘモグロビンの常磁性特性の変化の原理に基づいています。 酸素化ヘモグロビンから脱酸素化ヘモグロビンへの変化は、磁気共鳴信号強度 (SI) の変化につながります。 心筋脱酸素化の増加は、T2 強調 CMR 画像で SI の低下として反映されます。 したがって、これにより、血管拡張ストレス後のデオキシヘモグロビンの蓄積に依存して、組織レベルでの心筋虚血の in vivo 評価が可能になります。 SI の変化は、シグナル変化のパーセンテージとして定量化されます。 心筋線維症は、HFpEF の病態生理学に関与しています。 焦点置換線維症と間質性線維症の両方が、HFpEF における有害な心室リモデリングを促進します。 間質性線維症のパターンは HFpEF ではびまん性であり、後期ガドリニウム増強技術を使用して検出することはできません。 パラメトリック マッピング技術 (T1、T2、T2* など) の最近の改善により、びまん性間質性および線維性変化の非侵襲的評価が臨床的に実現可能になりました。 CMR T1 パラメトリック マッピング技術は、びまん性線維症の代理マーカーである細胞外容積 (ECV) の定量化を可能にし、組織学的に検証されています。 したがって、CMR と OS-CMR、パラメトリック イメージング、後期ガドリニウム増強は、HFpEF 患者のさまざまな病態生理学的メカニズムを研究および理解するための理想的な非侵襲的モダリティである可能性があります。

心不全に関連する多くのバイオマーカーがよく認識されており、循環中のそれらの濃度を測定することで、診断、予後、および管理に関する貴重な情報を得ることができます。 これらのバイオマーカーは、HFpEF の病態生理学の理解を大幅に高めましたが、現在臨床で使用されているものはごくわずかです。 ナトリウム利尿ペプチド (BNP または NT-proBNP) の測定は、増分値を提供するため、現在のガイドラインで推奨されています。 心筋トロポニン検査は、急性心不全の予後を確立するために推奨されており、慢性心不全の予後にも使用される場合があります。 新しいバイオマーカーは、心不全患者のケアにおいてますます検証され、認識されるようになっています。 これらには、ガレクチン-3、ST2、レニン、および cGMP が含まれ、心臓のリモデリングと線維症に反応して変化します。 ただし、微小血管機能障害におけるこれらのバイオ マーカーの役割は、HFpEF で体系的に研究されていません。

現在、HFpEF 患者に対する実証済みの薬物療法はありません。 これは、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、および有意な臨床的利益を実証できなかったアンギオテンシン受容体遮断薬に関する HFpEF 患者試験で明らかです。 クラス初のアンギオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤 (ARNI) サクビトリル/バルサルタンは、その薬力学的プロファイルに基づいて有望です。 レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系とエンドペプチダーゼ ネプリライシンを同時にブロックします。 ネプリライシンは、生物学的に活性なナトリウム利尿ペプチドを含む多くの血管作動性ペプチドの分解に関与する遍在する酵素です。 サクビトリル/バルサルタンは、エナラプリルと比較して、心不全患者の心血管死亡率および全死因死亡率を低下させ、駆出率を低下させました。 さらに、前駆線維性シグナル伝達に関連するバイオマーカーは、駆出率が低下した患者のARNI療法により大幅に減少します。 HFpEF 患者では、PARAMOUNT-HF 第 II 相試験で、バルサルタンと比較して、ARNI による NT-proBNP の有意な減少が実証されました。 HFpEF患者の心不全による入院および心血管系の原因による死亡。 HFpEF 患者では、ARNI 療法が出現するさまざまな病態生理学的メカニズムに及ぼす影響は不明のままです。 心筋線維症は、HFpEF の重要な病態生理学的メカニズムです。 HFpEF の線維化をブロックまたは逆転させるための治療オプションは、とらえどころのないものであることが証明されています。 アンジオテンシン受容体遮断薬は、高血圧患者の重度の心筋線維症の退行を誘発することが示されています。 マウスモデルでは、ARNI は不適応な心臓のリモデリングと、圧負荷によって誘発される肥大における線維症を改善します。 HFpEF での使用は承認されていませんが、ARNI は、心筋肥大、線維症、虚血、および心室動脈結合障害を緩和する魅力的な選択肢であり、これらはすべて、この多面的な症候群の一般的な特徴である左心室充満圧の上昇と密接に関連しています。

このように、HFpEF 患者のグループにおける効果的な治療法に対する満たされていない膨大なニーズが残っています。 HFpEF は不均一な症候群であり、さまざまな病態生理学的プロセスの寄与度が異なります。 HFpEF 患者では、想定されるさまざまな構造的表現型に対する ARNI 療法の効果は未調査のままです。 ARNI は虚血と線維症の両方を軽減する可能性があり、両方とも CMR を使用して正確に測定できます。 したがって、CMR を心エコー検査と組み合わせることにより、研究者はストレス時の心筋脱酸素化および心筋線維症に対する ARNI の効果を評価し、これを HFpEF 患者の心筋収縮および拡張機能の変化と相関させることを目指しています。