Sacubitril/ValsarTan-tutkimus sydänlihaksen hapettumisesta ja fibroosista sydämen vajaatoiminnassa säilyneen ejektiofraktion kanssa (PRISTINE-HF)

Sydämen vajaatoiminta, johon liittyy säilynyt ejektiofraktio (HFpEF), on yleistymässä, ja se muodostaa kolmanneksen - puolet kaikista sydämen vajaatoimintatapauksista maailmanlaajuisesti. Se on merkittävä taakka esiintyvyyden, sairastuvuuden ja kuolleisuuden kannalta. Se on monimutkainen kliininen oireyhtymä, jolle on tunnusomaista useat patofysiologiset mekanismit, jotka vaikuttavat sydämen rakenteeseen ja toimintaan, mikä huipentuu kohonneisiin kammioiden täyttöpaineisiin. HFpEF:n määritelmä on edelleen kehittyvä käsite, ja eri oppineiden yhteiskuntien tarkka määritelmä ei ole yhtenäinen. Äskettäiset ANZ:n sydämen vajaatoimintaa koskevat suuntaviivat määrittelevät HFpEF:n tyypillisten oireiden esiintymiseksi sydämen vajaatoiminnan oireineen tai ilman niitä, joiden mitattu vasemman kammion ejektiofraktio on vähintään 50 % ja objektiivinen näyttö asiaankuuluvasta rakenteellisesta sydänsairaudesta tai diastolisesta toimintahäiriöstä ilman vaihtoehtoista syytä. Joistakin yhteisistä kliinisistä piirteistä huolimatta HFpEF:n syyt ovat heterogeenisiä, ja on todennäköistä, että se edustaa laajaa ryhmää potilaita, joilla on useita samanaikaisia ​​​​sairauksia. Kliinisen vaihtelun lisäksi sydänlihaksen tasolla on morfologista ja toiminnallista vaihtelua. Esimerkiksi vaikka vasemman kammion hypertrofiaa ja vasemman eteisen laajentumista pidetään perinteisesti morfologisina tunnusmerkeinä, ne eivät ole yleisiä, ja kolmanneksella tai puolella potilaista ei ole toista tai molempia näistä piirteistä. Lisäksi vaikka diastolista toimintahäiriötä pidetään taudin välttämättömänä edellytyksenä ja se tunnustetaan nykyisissä ohjeissa, jopa kolmanneksella HFpEF-potilaista kaikukardiografisissa alatutkimuksissa on normaali diastolinen toiminta jopa kohonneiden natriureettisten peptidien läsnä ollessa.

HFpEF:n heterogeeniset fenotyypit ovat mahdollisesti sekoittaneet aiempia tutkimuksia. Siksi erilaisten rakenteellisten fenotyyppien tunnistaminen, jotka pystyvät segmentoimaan HFpEF-populaation merkityksellisiin patofysiologisiin luokkiin, on lupaava lähestymistapa. HFpEF-potilailla tehdyt post mortem endomyokardiaaliset biopsiatutkimukset ovat ehdottaneet, että jotkin sydämen rakenteelliset fenotyypit liittyvät myosyyttihypertrofiaan, interstitiaaliseen fibroosiin, oksidatiivisesta stressistä johtuvaan sydänlihastulehdukseen ja epikardiaaliseen sepelvaltimotautiin. Lisäksi prekliinisissä, interventiotutkimuksissa ja mekanistisissa tutkimuksissa on saatu parempi ymmärrys mekanismeista, jotka vaikuttavat HFpEF:n patofysiologiaan. HFpEF:ssä proinflammatoriset kardiovaskulaariset ja ei-kardiovaskulaariset rinnakkaiset tilat (esim. verenpainetauti, liikalihavuus) johtavat systeemiseen mikrovaskulaariseen endoteelitulehdukseen. Tämä johtaa sydänlihaksen tulehdukseen ja fibroosiin, oksidatiivisen stressin lisääntymiseen ja muutoksiin sydänlihassolujen signalointireiteissä. Nämä muutokset edistävät sydänlihassolujen uudelleenmuodostumista ja toimintahäiriöitä sekä sepelvaltimoiden mikrovaskulaarista toimintahäiriötä. Äskettäinen tutkimus osoitti, että sepelvaltimon mikrovaskulaarisen toimintahäiriön esiintyvyys on suuri HFpEF:ssä jopa ilman revaskularisoitua makrovaskulaarista sepelvaltimotautia, ja se korreloi sydämen vajaatoiminnan vaikeusasteen merkkiaineiden kanssa.

Sydämen kuvantaminen on keskeistä arvioitaessa potilaita, joilla on epäilty HFpEF. 2D Ekokardiografia pystyy mittaamaan ei-invasiivisesti vasemman kammion systolista ja diastolista toimintahäiriötä sekä karakterisoimaan vasemman kammion täyttöpaineita. Ekokardiografiset tiedot lisäävät ennustetietoja potilailla, joilla on HFpEF. Näitä ovat vasemman kammion hypertrofian, vasemman eteisen tilavuuden, E/e'-suhteen, kolmikulmaisen regurgitaationopeuden, oikean kammion toiminnan ja globaalin pitkittäisen jännityksen arviointi. Ekokardiografia ei kuitenkaan pysty helposti karakterisoimaan sydänkudosta tai arvioimaan sydänlihaksen mikrovaskulaarista toimintaa. Kardiovaskulaarisen magneettiresonanssikuvauksen (CMR) soveltaminen tunnustetaan yhä enemmän, ja se on tällä hetkellä standardimenetelmä eteis-/kammiotilavuuksien arvioinnissa, ejektiofraktion ja vasemman kammion massan määrittämisessä. Se pystyy ainutlaatuisesti tarjoamaan tietoa morfologiasta, toiminnasta, perfuusiosta, elinkelpoisuudesta ja kudosten karakterisoinnista yhdessä tutkimuksessa. Siksi CMR on ihanteellinen työkalu erilaisten sydämen rakenteellisten fenotyyppien määrittämiseen, joita on kuvattu HFpEF-potilailla. Rutiininomaisesti käytettyjen CMR-parametrien lisäksi on olemassa useita uusia CMR-sovelluksia, joilla on potentiaalia edistää HFpEF:n ymmärtämistä. Tärkeitä niistä ovat sydänlihaksen hapettumisen arviointi Oxygen Sensitive CMR:llä (OS-CMR) ja diffuusi sydänlihasfibroosi T1-kartoituksen avulla. OS-CMR voi suoraan arvioida sydänlihaskudoksen hapetusta ja mahdollisesti mitata epäsuhta sydänlihaksen hapentarpeessa ja -tarjonnassa. OS-CMR perustuu hemoglobiinin paramagneettisten ominaisuuksien muutosten periaatteeseen hapetuksen vaikutuksesta. Muutos hapetetusta hemoglobiinista hapettomaksi johtaa muutokseen magneettiresonanssisignaalin intensiteetissä (SI). Sydänlihaksen lisääntynyt hapenpoisto näkyy SI:n laskuna T2-painotetuissa CMR-kuvissa. Näin ollen tämä mahdollistaa sydänlihaksen iskemian arvioinnin in vivo kudostasolla, mikä perustuu deoksihemoglobiinin kertymiseen verisuonia laajentavan stressin jälkeen. SI:n muutos kvantifioidaan prosentteina signaalin muutoksesta. Sydänlihasfibroosi on osallisena HFpEF:n patofysiologiassa. Sekä fokaalinen korvausfibroosi että interstitiaalinen fibroosi edistävät haitallista kammioiden uudelleenmuodostumista HFpEF:ssä. Interstitiaalinen fibroosin kuvio on diffuusi HFpEF:ssä, eikä sitä voida havaita käyttämällä myöhäistä gadoliniumin tehostamistekniikkaa. Parametristen kartoitustekniikoiden (kuten T1, T2 ja T2*) viimeaikaiset parannukset ovat tehneet diffuusien interstitiaalisten ja fibroottisten muutosten ei-invasiivisen arvioinnin kliinisesti mahdolliseksi. CMR T1 -parametriset kartoitustekniikat mahdollistavat solunulkoisen tilavuuden (ECV) kvantifioinnin, joka on diffuusin fibroosin korvikemarkkeri, ja ne on validoitu histologisesti. Tästä syystä on mahdollista, että CMR yhdessä OS-CMR:n, parametrisen kuvantamisen ja myöhäisen gadoliinin tehostamisen kanssa edustaa ihanteellista ei-invasiivista menetelmää HFpEF-potilaiden eri patofysiologisten mekanismien tutkimiseen ja ymmärtämiseen.

Monet sydämen vajaatoimintaan liittyvät biomarkkerit tunnetaan hyvin, ja niiden pitoisuuksien mittaaminen verenkierrossa voi tarjota arvokasta tietoa diagnoosista, ennusteesta ja hoidosta. Nämä biomarkkerit ovat merkittävästi lisänneet ymmärrystä HFpEF:n patofysiologiasta, mutta vain muutama on tällä hetkellä käytössä kliinisessä käytännössä. Nykyisissä ohjeissa suositellaan natriureettisten peptidien (BNP tai NT-proBNP) mittaamista, koska ne tarjoavat lisäarvoa. Sydämen troponiinitestausta suositellaan akuutin sydämen vajaatoiminnan ennustamiseen, ja sitä voidaan käyttää myös kroonisen sydämen vajaatoiminnan ennustamiseen. Uusia biomarkkereita validoidaan ja tunnustetaan yhä enemmän sydämen vajaatoimintapotilaiden hoidossa. Näitä ovat galektiini-3, ST2, reniini ja cGMP, ja ne muuttuvat vasteena sydämen uudelleenmuodostumiselle ja fibroosille. Näiden biomarkkerien roolia mikrovaskulaarisissa toimintahäiriöissä ei kuitenkaan ole systemaattisesti tutkittu HFpEF:ssä.

Tällä hetkellä ei ole olemassa todistettuja farmakologisia hoitoja potilaille, joilla on HFpEF. Tämä käy ilmi HFpEF-potilaiden tutkimuksesta beetasalpaajilla, kalsiumkanavasalpaajilla, angiotensiinikonvertaasin estäjillä ja angiotensiinireseptorin salpaajilla, joista ei ole onnistuttu osoittamaan merkittävää kliinistä hyötyä. Ensimmäinen luokkansa angiotensiinireseptorin neprilysiini-inhibiittori (ARNI) sacubitril/valsartaani on lupaava farmakodynaamisen profiilinsa perusteella. Se salpaa samanaikaisesti reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän ja endopeptidaasin neprilysiinin. Neprilysiini on kaikkialla esiintyvä entsyymi, joka on vastuussa monien vasoaktiivisten peptidien hajoamisesta, mukaan lukien biologisesti aktiiviset natriureettiset peptidit. Sakubitriili/valsartaani on vähentänyt sydän- ja verisuonisairauksien ja kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ja pienentynyt ejektiofraktioon verrattuna enalapriiliin. Lisäksi profibroottiseen signalointiin liittyvät biomarkkerit vähenevät merkittävästi ARNI-hoidon aikana potilailla, joilla on vähentynyt ejektiofraktio. HFpEF-potilailla PARAMOUNT-HF Faasi II -tutkimus on osoittanut NT-proBNP:n merkittävän vähenemisen ARNI:n kanssa Valsartaaniin verrattuna. Hiljattain julkaistussa PARAGON-HF-tutkimuksessa sakubitriili/valsartaani ei kuitenkaan johtanut merkittävästi pienempään kokonaisarvoon. sairaalahoidot sydämen vajaatoiminnan ja sydän- ja verisuoniperäisten syiden aiheuttamien syiden vuoksi potilailla, joilla on HFpEF. Potilailla, joilla on HFpEF, ARNI-hoidon vaikutus erilaisiin uusiin patofysiologisiin mekanismeihin on edelleen tuntematon. Sydänlihasfibroosi on tärkeä patofysiologinen mekanismi HFpEF:ssä. Hoitovaihtoehdot fibroosin estämiseksi tai kääntämiseksi HFpEF:ssä ovat osoittautuneet vaikeaksi. Angiotensiinireseptorin salpaajien on osoitettu indusoivan vaikean sydänlihasfibroosin regressiota verenpainepotilailla. Hiirimalleissa ARNI parantaa sydämen epämukavaa uudelleenmuodostumista ja fibroosia paineen ylikuormituksen aiheuttamassa hypertrofiassa. Vaikka ARNI ei ole hyväksytty käytettäväksi HFpEF:ssä, se on houkutteleva vaihtoehto lievittää sydänlihaksen hypertrofiaa, fibroosia, iskemiaa ja heikentynyttä kammio-valtimon kytkentää, jotka kaikki liittyvät läheisesti vasemman kammion täyttöpaineen lisääntymiseen, joka on tämän monitahoisen oireyhtymän yleinen tunnusmerkki.

Siten HFpEF-potilaiden ryhmässä on edelleen valtava tyydyttämätön tarve tehokkaalle hoidolle. HFpEF on heterogeeninen oireyhtymä, johon liittyy eriasteisia eri patofysiologisia prosesseja. Potilailla, joilla on HFpEF, ARNI-hoidon vaikutus erilaisiin oletettuihin rakenteellisiin fenotyyppeihin jää tutkimatta. ARNI voi vähentää sekä iskemiaa että fibroosia, ja molemmat voidaan mitata tarkasti käyttämällä CMR:ää. Siksi yhdistämällä CMR:n kaikukardiografiaan tutkijat pyrkivät arvioimaan ARNI:n vaikutusta sydänlihaksen hapenpoistoon stressin ja sydänlihaksen fibroosin yhteydessä ja korreloimaan tämän sydänlihaksen systolisen ja diastolisen toiminnan muutoksiin HFpEF-potilailla.