Estudio de sacubitrilo/valsartán sobre la oxigenación miocárdica y la fibrosis en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (PRISTINE-HF)

La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF, por sus siglas en inglés) está aumentando en incidencia y representa entre un tercio y la mitad de todas las admisiones por insuficiencia cardíaca en todo el mundo. Representa una carga significativa en términos de prevalencia, morbilidad y mortalidad. Es un síndrome clínico complejo caracterizado por múltiples mecanismos fisiopatológicos que afectan la estructura y función cardiaca culminando en un aumento de las presiones de llenado ventricular. La definición de HFpEF sigue siendo un concepto en evolución y la definición exacta de varias sociedades científicas no es uniforme. Las recientes guías de insuficiencia cardíaca de la ANZ definen la HFpEF como la presencia de síntomas típicos con o sin signos de insuficiencia cardíaca, con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo medida de al menos el 50 % y evidencia objetiva de enfermedad cardíaca estructural relevante o disfunción diastólica sin una causa alternativa. A pesar de algunas características clínicas comunes, existe heterogeneidad en las causas de la HFpEF y es probable que represente una amplia cohorte de pacientes con una variedad de condiciones comórbidas. Además de la variabilidad clínica, existe variabilidad morfológica y funcional a nivel miocárdico. Por ejemplo, aunque la hipertrofia del ventrículo izquierdo y la dilatación de la aurícula izquierda se consideran tradicionalmente características morfológicas, no están presentes universalmente, y entre un tercio y la mitad de los pacientes no muestran una o ambas de estas características. Además, aunque la disfunción diastólica se considera una condición sine qua non de la enfermedad, y se reconoce en las guías actuales, hasta un tercio de los pacientes con HFpEF en subestudios ecocardiográficos tienen una función diastólica normal incluso en presencia de péptidos natriuréticos elevados.

Los fenotipos heterogéneos en HFpEF han potencialmente confundido ensayos previos. Por lo tanto, la identificación de varios fenotipos estructurales capaces de segmentar la población HFpEF en categorías fisiopatológicas relevantes representa un enfoque prometedor. Estudios de biopsias endomiocárdicas post mortem de pacientes con HFpEF han sugerido que algunos de los fenotipos estructurales cardíacos están relacionados con la hipertrofia de los miocitos, la fibrosis intersticial, la inflamación del miocardio debido al estrés oxidativo y la enfermedad de las arterias coronarias epicárdicas. Además, está surgiendo una mejor comprensión de los mecanismos que contribuyen a la fisiopatología de la HFpEF a partir de estudios preclínicos, de intervención y de mecanismos. En la HFpEF, las condiciones coexistentes cardiovasculares y no cardiovasculares proinflamatorias (p. ej., hipertensión, obesidad) conducen a una inflamación endotelial microvascular sistémica. Esto da como resultado inflamación y fibrosis del miocardio, aumento del estrés oxidativo y alteraciones en las vías de señalización de los cardiomiocitos. Estas alteraciones promueven la remodelación y disfunción de los cardiomiocitos, así como la disfunción microvascular coronaria. Un estudio reciente mostró que existe una alta prevalencia de disfunción microvascular coronaria en HFpEF incluso en ausencia de enfermedad coronaria macrovascular no revascularizada y se correlacionó con marcadores de gravedad de insuficiencia cardíaca.

Las imágenes cardíacas son fundamentales en la evaluación de pacientes con sospecha de HFpEF. La ecocardiografía 2D puede medir de forma no invasiva la disfunción sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo, así como caracterizar las presiones de llenado del ventrículo izquierdo. Los datos ecocardiográficos agregan información pronóstica incremental en pacientes con HFpEF. Estos incluyen la evaluación de la hipertrofia del ventrículo izquierdo, el volumen de la aurícula izquierda, la relación E/e', la velocidad de regurgitación tricuspídea, la función del ventrículo derecho y la tensión longitudinal global. Sin embargo, la ecocardiografía no puede caracterizar fácilmente el tejido miocárdico ni evaluar la función microvascular del miocardio. La aplicación de la resonancia magnética cardiovascular (RMC) es cada vez más reconocida y actualmente es la modalidad estándar para evaluar los volúmenes auriculares/ventriculares, cuantificar la fracción de eyección y la masa del ventrículo izquierdo. Tiene la capacidad única de proporcionar información sobre morfología, función, perfusión, viabilidad y caracterización de tejidos en un solo examen. Por lo tanto, la CMR es una herramienta ideal para delinear los diversos fenotipos estructurales cardíacos que se han descrito en pacientes con HFpEF. Además de los parámetros de CMR que se utilizan de forma rutinaria, hay una serie de aplicaciones de CMR emergentes que tienen el potencial de mejorar nuestra comprensión de la HFpEF. Los más importantes entre ellos son la evaluación de la oxigenación miocárdica mediante CMR sensible al oxígeno (OS-CMR) y la fibrosis miocárdica difusa mediante mapeo T1. OS-CMR puede evaluar directamente la oxigenación del tejido miocárdico y medir potencialmente los desajustes en la demanda y el suministro de oxígeno del miocardio. OS-CMR se basa en el principio de cambios en las propiedades paramagnéticas de la hemoglobina debido a los efectos de la oxigenación. El cambio de hemoglobina oxigenada a desoxigenada conduce a un cambio en la intensidad de la señal de resonancia magnética (SI). Un aumento de la desoxigenación del miocardio se refleja como una caída en el SI en las imágenes de RMC potenciadas en T2. Por lo tanto, esto permite la evaluación in vivo de la isquemia miocárdica a nivel tisular, basándose en la acumulación de desoxihemoglobina tras el estrés vasodilatador. El cambio en SI se cuantifica como un porcentaje del cambio de señal. La fibrosis miocárdica se ha implicado en la fisiopatología de la HFpEF. Tanto la fibrosis de reemplazo focal como la fibrosis intersticial promueven una remodelación ventricular adversa en la HFpEF. El patrón de fibrosis intersticial es difuso en la HFpEF y no se puede detectar con la técnica de realce tardío con gadolinio. Las mejoras recientes en las técnicas de mapeo paramétrico (como T1, T2 y T2*) han hecho que la evaluación no invasiva de los cambios fibróticos e intersticiales difusos sea clínicamente factible. Las técnicas de mapeo paramétrico CMR T1 permiten la cuantificación del volumen extracelular (ECV), un marcador sustituto de la fibrosis difusa, y han sido validadas histológicamente. Por lo tanto, es posible que la RMC junto con la OS-CMR, las imágenes paramétricas y el realce tardío con gadolinio representen la modalidad no invasiva ideal para estudiar y comprender los diversos mecanismos fisiopatológicos en pacientes con IC-FEp.

Varios biomarcadores asociados con la insuficiencia cardíaca son bien reconocidos y la medición de sus concentraciones en la circulación puede proporcionar información valiosa sobre el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento. Estos biomarcadores han mejorado significativamente la comprensión de la fisiopatología de la HFpEF; sin embargo, solo unos pocos se utilizan actualmente en la práctica clínica. Las guías actuales recomiendan la medición de péptidos natriuréticos (BNP o NT-proBNP), ya que proporcionan un valor incremental. Se recomienda la prueba de troponina cardíaca para establecer el pronóstico en la insuficiencia cardíaca aguda y también se puede utilizar para el pronóstico en la insuficiencia cardíaca crónica. Los nuevos biomarcadores se están validando y reconociendo cada vez más en el cuidado de pacientes con insuficiencia cardíaca. Estos incluyen galectina-3, ST2, renina y cGMP y se alteran en respuesta a la remodelación cardíaca y la fibrosis. Sin embargo, el papel de estos biomarcadores en la disfunción microvascular no se ha estudiado sistemáticamente en la HFpEF.

Actualmente, no existen terapias farmacológicas comprobadas para pacientes con HFpEF. Esto es evidente en el ensayo de pacientes con HFpEF con betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores de los receptores de angiotensina que no han logrado demostrar un beneficio clínico significativo. Sacubitrilo/valsartán, el primer inhibidor de neprilisina del receptor de angiotensina (ARNI) de su clase, es prometedor en función de su perfil farmacodinámico. Bloquea simultáneamente el sistema renina-angiotensina-aldosterona y la endopeptidasa neprilisina. La neprilisina es una enzima ubicua responsable de la descomposición de muchos péptidos vasoactivos, incluidos los péptidos natriuréticos biológicamente activos. Sacubitrilo/valsartán ha reducido la mortalidad cardiovascular y por todas las causas en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida, en comparación con enalapril. Además, los biomarcadores asociados con la señalización profibrótica disminuyen significativamente con la terapia ARNI en pacientes con fracción de eyección reducida. En pacientes con HFpEF, el ensayo de fase II PARAMOUNT-HF ha demostrado una reducción significativa de NT-proBNP con ARNI en comparación con valsartán. Sin embargo, en el ensayo PARAGON-HF recientemente publicado, sacubitrilo/valsartán no resultó en una tasa significativamente hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y muerte por causas cardiovasculares entre pacientes con HFpEF. En pacientes con HFpEF, el efecto de la terapia con ARNI en los diversos mecanismos fisiopatológicos emergentes aún se desconoce. La fibrosis miocárdica es un mecanismo fisiopatológico importante en la HFpEF. Las opciones de tratamiento para bloquear o revertir la fibrosis en HFpEF han resultado difíciles de alcanzar. Se ha demostrado que los bloqueadores de los receptores de angiotensina inducen la regresión de la fibrosis miocárdica grave en pacientes hipertensos. En modelos de ratón, ARNI mejora la remodelación cardíaca desadaptativa y la fibrosis en la hipertrofia inducida por sobrecarga de presión. Aunque no está aprobado para su uso en HFpEF, ARNI es una opción atractiva para mitigar la hipertrofia miocárdica, la fibrosis, la isquemia y el deterioro del acoplamiento ventrículo-arterial, que están estrechamente relacionados con el aumento de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo, un sello común de este síndrome multifacético.

Por lo tanto, sigue existiendo una enorme necesidad insatisfecha de terapia eficaz en el grupo de pacientes con HFpEF. La ICFEp es un síndrome heterogéneo, con diferentes grados de contribución de varios procesos fisiopatológicos. En pacientes con HFpEF, el efecto de la terapia con ARNI en los diversos fenotipos estructurales postulados sigue sin explorarse. El ARNI tiene el potencial de reducir tanto la isquemia como la fibrosis, y ambas pueden medirse con precisión utilizando RMC. Por lo tanto, al combinar la CMR con la ecocardiografía, los investigadores pretenden evaluar el efecto del ARNI en la desoxigenación del miocardio en situaciones de estrés y fibrosis miocárdica, y correlacionar esto con los cambios en la función sistólica y diastólica del miocardio en pacientes con HFpEF.