Untersuchung von Sacubitril/ValsarTan auf myokardiale Oxygenierung und Fibrose bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (PRISTINE-HF)

Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) nimmt an Häufigkeit zu und macht ein Drittel bis die Hälfte aller Herzinsuffizienzeinweisungen weltweit aus. Sie stellt eine erhebliche Belastung in Bezug auf Prävalenz, Morbidität und Mortalität dar. Es handelt sich um ein komplexes klinisches Syndrom, das durch mehrere pathophysiologische Mechanismen gekennzeichnet ist, die die Herzstruktur und -funktion beeinflussen und zu erhöhten ventrikulären Füllungsdrücken führen. Die Definition von HFpEF bleibt ein sich entwickelndes Konzept und die genaue Definition durch verschiedene Fachgesellschaften ist nicht einheitlich. Die aktuellen ANZ-Leitlinien für Herzinsuffizienz definieren HFpEF als das Vorhandensein typischer Symptome mit oder ohne Anzeichen einer Herzinsuffizienz, mit einer gemessenen linksventrikulären Ejektionsfraktion von mindestens 50 % und einem objektiven Hinweis auf eine relevante strukturelle Herzerkrankung oder diastolische Dysfunktion ohne alternative Ursache. Trotz einiger gemeinsamer klinischer Merkmale gibt es Heterogenität bei den Ursachen von HFpEF, und es ist wahrscheinlich, dass es sich um eine breite Kohorte von Patienten mit einer Reihe von Komorbiditäten handelt. Neben der klinischen Variabilität gibt es eine morphologische und funktionelle Variabilität auf myokardialer Ebene. Obwohl zum Beispiel linksventrikuläre Hypertrophie und Dilatation des linken Vorhofs traditionell als morphologische Merkmale betrachtet werden, sind sie nicht überall vorhanden, und ein Drittel bis die Hälfte der Patienten zeigen eines oder beide dieser Merkmale nicht. Während darüber hinaus eine diastolische Dysfunktion als Grundvoraussetzung der Krankheit angesehen und in den aktuellen Leitlinien anerkannt wird, haben bis zu einem Drittel der HFpEF-Patienten in echokardiographischen Teilstudien eine normale diastolische Funktion, selbst bei Vorhandensein erhöhter natriuretischer Peptide.

Die heterogenen Phänotypen bei HFpEF haben möglicherweise frühere Studien verwechselt. Daher stellt die Identifizierung verschiedener struktureller Phänotypen, die in der Lage sind, die HFpEF-Population in relevante pathophysiologische Kategorien zu segmentieren, einen vielversprechenden Ansatz dar. Post-mortem-Endomyokardbiopsie-Studien von HFpEF-Patienten haben nahegelegt, dass einige der strukturellen Phänotypen des Herzens mit Myozytenhypertrophie, interstitieller Fibrose, Myokardentzündung aufgrund von oxidativem Stress und epikardialer Koronararterienerkrankung zusammenhängen. Darüber hinaus zeichnet sich aus vorklinischen, interventionellen und mechanistischen Studien ein besseres Verständnis der Mechanismen ab, die zur Pathophysiologie von HFpEF beitragen. Bei HFpEF führen proinflammatorische kardiovaskuläre und nicht-kardiovaskuläre Begleiterkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Adipositas) zu einer systemischen mikrovaskulären endothelialen Entzündung. Dies führt zu myokardialer Entzündung und Fibrose, einem Anstieg des oxidativen Stresses und Veränderungen in den Signalwegen der Kardiomyozyten. Diese Veränderungen fördern den Umbau und die Dysfunktion der Kardiomyozyten sowie die koronare mikrovaskuläre Dysfunktion. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass es bei HFpEF eine hohe Prävalenz der koronaren mikrovaskulären Dysfunktion gibt, selbst wenn keine nicht vaskularisierte makrovaskuläre koronare Herzkrankheit vorliegt, und wurde mit Markern für den Schweregrad der Herzinsuffizienz korreliert.

Die kardiale Bildgebung ist entscheidend bei der Beurteilung von Patienten mit Verdacht auf HFpEF. Die 2D-Echokardiographie ist in der Lage, die linksventrikuläre systolische und diastolische Dysfunktion nicht-invasiv zu messen sowie den linksventrikulären Füllungsdruck zu charakterisieren. Echokardiographische Daten fügen inkrementelle prognostische Informationen bei Patienten mit HFpEF hinzu. Dazu gehören die Beurteilung der linksventrikulären Hypertrophie, des linksatrialen Volumens, des E/e'-Verhältnisses, der Geschwindigkeit der Trikuspidalinsuffizienz, der rechtsventrikulären Funktion und der globalen Längsdehnung. Die Echokardiographie ist jedoch nicht in der Lage, myokardiales Gewebe einfach zu charakterisieren oder die mikrovaskuläre Funktion des Myokards zu beurteilen. Die Anwendung der kardiovaskulären Magnetresonanztomographie (CMR) wird zunehmend anerkannt und ist derzeit die Standardmethode zur Beurteilung atrialer / ventrikulärer Volumina, zur Quantifizierung der Ejektionsfraktion und der linksventrikulären Masse. Es ist einzigartig in der Lage, Informationen zu Morphologie, Funktion, Perfusion, Lebensfähigkeit und Gewebecharakterisierung in einer einzigen Untersuchung zu liefern. Daher ist CMR ein ideales Werkzeug, um die verschiedenen kardialen strukturellen Phänotypen abzugrenzen, die bei HFpEF-Patienten beschrieben wurden. Zusätzlich zu den routinemäßig verwendeten CMR-Parametern gibt es eine Reihe neuer CMR-Anwendungen, die das Potenzial haben, unser Verständnis von HFpEF zu erweitern. Die wichtigsten unter ihnen sind die Beurteilung der myokardialen Oxygenierung mit sauerstoffsensitiver CMR (OS-CMR) und der diffusen myokardialen Fibrose mit T1-Kartierung. OS-CMR kann die Sauerstoffversorgung des Myokardgewebes direkt beurteilen und möglicherweise Fehlanpassungen im myokardialen Sauerstoffbedarf und -angebot messen. OS-CMR basiert auf dem Prinzip der Änderung der paramagnetischen Eigenschaften von Hämoglobin aufgrund der Wirkung von Oxygenierung. Der Wechsel von oxygeniertem zu deoxygeniertem Hämoglobin führt zu einer Änderung der Magnetresonanz-Signalintensität (SI). Eine erhöhte myokardiale Desoxygenierung spiegelt sich als Abfall des SI auf den T2-gewichteten CMR-Bildern wider. Daher ermöglicht dies eine In-vivo-Bewertung der myokardialen Ischämie auf Gewebeebene, die sich auf die Akkumulation von Desoxyhämoglobin nach vasodilatorischem Stress stützt. Die Änderung des SI wird als Prozentsatz der Signaländerung quantifiziert. Myokardfibrose wurde mit der Pathophysiologie von HFpEF in Verbindung gebracht. Sowohl die fokale Ersatzfibrose als auch die interstitielle Fibrose fördern das unerwünschte ventrikuläre Remodeling bei HFpEF. Das Muster der interstitiellen Fibrose ist bei HFpEF diffus und kann mit der späten Gadolinium-Enhancement-Technik nicht erkannt werden. Jüngste Verbesserungen bei parametrischen Mapping-Techniken (wie T1, T2 und T2*) haben die nicht-invasive Beurteilung diffuser interstitieller und fibrotischer Veränderungen klinisch durchführbar gemacht. CMR-T1-parametrische Kartierungstechniken ermöglichen die Quantifizierung des extrazellulären Volumens (ECV), eines Ersatzmarkers für diffuse Fibrose, und wurden histologisch validiert. Daher ist es möglich, dass CMR zusammen mit OS-CMR, parametrischer Bildgebung und spätem Gadolinium-Enhancement die ideale nicht-invasive Modalität darstellt, um die verschiedenen pathophysiologischen Mechanismen bei HFpEF-Patienten zu untersuchen und zu verstehen.

Eine Reihe von Biomarkern, die mit Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht werden, sind gut bekannt, und die Messung ihrer Konzentrationen im Kreislauf kann wertvolle Informationen über Diagnose, Prognose und Management liefern. Diese Biomarker haben das Verständnis der Pathophysiologie von HFpEF erheblich verbessert, jedoch werden derzeit nur wenige in der klinischen Praxis verwendet. Die Messung von natriuretischen Peptiden (BNP oder NT-proBNP) wird von aktuellen Leitlinien empfohlen, da sie einen inkrementellen Wert liefern. Kardiale Troponintests werden empfohlen, um die Prognose bei akuter Herzinsuffizienz zu erstellen, und können auch zur Prognose bei chronischer Herzinsuffizienz verwendet werden. Neuartige Biomarker werden zunehmend validiert und in der Versorgung von Patienten mit Herzinsuffizienz anerkannt. Dazu gehören Galectin-3, ST2, Renin und cGMP, und sie verändern sich als Reaktion auf Herzumbau und Fibrose. Die Rolle dieser Biomarker bei der mikrovaskulären Dysfunktion wurde jedoch bei HFpEF nicht systematisch untersucht.

Derzeit gibt es keine bewährten pharmakologischen Therapien für Patienten mit HFpEF. Dies zeigt sich in Studien mit HFpEF-Patienten zu Betablockern, Kalziumkanalblockern, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und Angiotensinrezeptorblockern, die keinen signifikanten klinischen Nutzen nachweisen konnten. Der First-in-Class-Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) Sacubitril/Valsartan ist aufgrund seines pharmakodynamischen Profils vielversprechend. Es blockiert gleichzeitig das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und die Endopeptidase Neprilysin. Neprilysin ist ein allgegenwärtiges Enzym, das für den Abbau vieler vasoaktiver Peptide verantwortlich ist, einschließlich der biologisch aktiven natriuretischen Peptide. Sacubitril/Valsartan hat im Vergleich zu Enalapril die kardiovaskuläre und Gesamtmortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion verringert. Darüber hinaus werden die mit der profibrotischen Signalgebung assoziierten Biomarker durch die ARNI-Therapie bei Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion signifikant verringert. Bei HFpEF-Patienten hat die Phase-II-Studie PARAMOUNT-HF eine signifikante Reduktion von NT-proBNP mit ARNI im Vergleich zu Valsartan gezeigt. In der kürzlich veröffentlichten PARAGON-HF-Studie führte Sacubitril/Valsartan jedoch nicht zu einer signifikant niedrigeren Gesamtrate Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz und Tod durch kardiovaskuläre Ursachen bei Patienten mit HFpEF. Bei Patienten mit HFpEF bleibt die Wirkung der ARNI-Therapie auf die verschiedenen neu auftretenden pathophysiologischen Mechanismen unbekannt. Myokardfibrose ist ein wichtiger pathophysiologischer Mechanismus bei HFpEF. Behandlungsoptionen zur Blockierung oder Umkehrung der Fibrose bei HFpEF haben sich als schwer fassbar erwiesen. Es wurde gezeigt, dass Angiotensin-Rezeptorblocker bei Patienten mit Bluthochdruck eine Regression schwerer Myokardfibrose induzieren. In Mausmodellen verbessert ARNI den maladaptiven Herzumbau und die Fibrose bei durch Drucküberlastung induzierter Hypertrophie. Obwohl nicht für die Verwendung bei HFpEF zugelassen, ist ARNI eine attraktive Option zur Linderung von Myokardhypertrophie, Fibrose, Ischämie und beeinträchtigter ventrikulär-arterieller Kopplung, die alle eng mit erhöhten linksventrikulären Füllungsdrücken zusammenhängen, einem gemeinsamen Kennzeichen dieses facettenreichen Syndroms.

Somit besteht in der Gruppe der HFpEF-Patienten weiterhin ein enormer ungedeckter Bedarf an einer wirksamen Therapie. HFpEF ist ein heterogenes Syndrom mit unterschiedlich starkem Beitrag verschiedener pathophysiologischer Prozesse. Bei Patienten mit HFpEF bleibt die Wirkung der ARNI-Therapie auf die verschiedenen postulierten strukturellen Phänotypen unerforscht. ARNI hat das Potenzial, sowohl Ischämie als auch Fibrose zu reduzieren, und beide können mit CMR genau gemessen werden. Durch die Kombination von CMR mit Echokardiographie zielen die Forscher daher darauf ab, die Wirkung von ARNI auf die myokardiale Desoxygenierung bei Stress und myokardialer Fibrose zu bewerten und dies mit Veränderungen der myokardialen systolischen und diastolischen Funktion bei HFpEF-Patienten zu korrelieren.