Studie av Sacubitril/ValsarTan på myokardiell syresättning och fibros vid hjärtsvikt med konserverad ejektionsfraktion (PRISTINE-HF)

Hjärtsvikt med konserverad ejektionsfraktion (HFpEF) ökar i incidens och står för en tredjedel till hälften av alla hjärtsviktsinläggningar i världen. Den skildrar en betydande börda i termer av prevalens, sjuklighet och dödlighet. Det är ett komplext kliniskt syndrom som kännetecknas av flera patofysiologiska mekanismer som påverkar hjärtstrukturen och funktionen som kulminerar till ökat ventrikulärt fyllningstryck. Definitionen av HFpEF är fortfarande ett begrepp under utveckling och den exakta definitionen av olika lärda samhällen är inte enhetlig. De senaste ANZ-riktlinjerna för hjärtsvikt definierar HFpEF som förekomsten av typiska symtom med eller utan tecken på hjärtsvikt, med en uppmätt vänsterkammarutdrivningsfraktion på minst 50 % och objektiva bevis på relevant strukturell hjärtsjukdom eller diastolisk dysfunktion utan alternativ orsak. Trots några vanliga kliniska drag finns det heterogenitet i orsakerna till HFpEF, och det är troligt att det representerar en bred kohort av patienter med en rad komorbida tillstånd. Förutom klinisk variabilitet finns morfologisk och funktionell variabilitet på myokardnivå. Till exempel, medan vänsterkammarhypertrofi och vänster förmaksdilatation traditionellt anses vara morfologiska kännetecken, är de inte allmänt närvarande och en tredjedel till hälften av patienterna uppvisar inte en eller båda av dessa egenskaper. Även om diastolisk dysfunktion anses vara en nödvändig förutsättning för sjukdomen, och erkänns i de nuvarande riktlinjerna, har upp till en tredjedel av HFpEF-patienter i ekokardiografiska delstudier normal diastolisk funktion även i närvaro av förhöjda natriuretiska peptider.

De heterogena fenotyperna i HFpEF har potentiellt förvirrat tidigare försök. Därför representerar identifieringen av olika strukturella fenotyper som kan segmentera HFpEF-populationen i relevanta patofysiologiska kategorier ett lovande tillvägagångssätt. Post-mortem endomyokardial biopsistudier från HFpEF-patienter har föreslagit att några av de strukturella hjärtfenotyperna är relaterade till myocythypertrofi, interstitiell fibros, myokardinflammation på grund av oxidativ stress och epikardiell kranskärlssjukdom. Dessutom kommer en bättre förståelse för de mekanismer som bidrar till patofysiologin för HFpEF fram från prekliniska, interventionella och mekanistiska studier. I HFpEF leder proinflammatoriska kardiovaskulära och icke-kardiovaskulära samexisterande tillstånd (t.ex. hypertoni, fetma) till systemisk mikrovaskulär endotelinflammation. Detta resulterar i myokardinflammation och fibros, ökning av oxidativ stress och förändringar i kardiomyocyters signalvägar. Dessa förändringar främjar kardiomyocytombildning och dysfunktion såväl som koronar mikrovaskulär dysfunktion. En nyligen genomförd studie visade att det finns en hög förekomst av koronar mikrovaskulär dysfunktion i HFpEF även i frånvaro av orevaskulariserad makrovaskulär kranskärlssjukdom och var korrelerad med markörer för hjärtsvikts svårighetsgrad.

Hjärtavbildning är avgörande i utvärderingen av patienter med misstänkt HFpEF. 2D ekokardiografi kan icke-invasivt mäta vänsterkammars systoliska och diastoliska dysfunktion, samt karakterisera vänsterkammarfyllnadstryck. Ekokardiografiska data lägger till inkrementell prognostisk information hos patienter med HFpEF. Dessa inkluderar bedömning av vänsterkammarhypertrofi, vänster förmaksvolym, E/e'-förhållande, trikuspidalregurgitationshastighet, högerkammarfunktion och global longitudinell töjning. Emellertid kan ekokardiografi inte enkelt karakterisera myokardvävnad eller bedöma myokardiell mikrovaskulär funktion. Tillämpningen av kardiovaskulär magnetisk resonans (CMR) avbildning blir alltmer erkänd och är för närvarande standardmetoden för att bedöma förmaks-/kammarvolymer, kvantifiera ejektionsfraktion och vänsterkammarmassa. Det är unikt i stånd att ge information om morfologi, funktion, perfusion, viabilitet och vävnadskarakterisering i en enda undersökning. Därför är CMR ett idealiskt verktyg för att avgränsa de olika hjärtstrukturella fenotyperna som har beskrivits hos HFpEF-patienter. Förutom rutinmässigt använda CMR-parametrar, finns det ett antal nya CMR-applikationer som har potential att främja vår förståelse av HFpEF. De viktiga bland dem är bedömningen av myokardiell syresättning med Oxygen Sensitive CMR (OS-CMR) och diffus myokardfibros med T1-kartläggning. OS-CMR kan direkt bedöma myokardvävnadens syresättning och potentiellt mäta oöverensstämmelse i myokardens syrebehov och -tillförsel. OS-CMR är baserad på principen om förändringar av paramagnetiska egenskaper hos hemoglobin på grund av effekterna av syresättning. Förändringen från syresatt till syrefattigt hemoglobin leder till en förändring i magnetisk resonanssignalintensitet (SI). En ökad myokarddeoxygenering återspeglas som en minskning av SI på de T2-vägda CMR-bilderna. Därför tillåter detta in vivo bedömning av myokardischemi på vävnadsnivå, beroende på ackumulering av de-oxihemoglobin efter vasodilaterande stress. Förändringen i SI kvantifieras som en procentandel av signalförändringen. Myokardfibros har varit inblandad i patofysiologin för HFpEF. Både fokal ersättningsfibros och interstitiell fibros främjar negativ ventrikulär ombyggnad i HFpEF. Mönstret av interstitiell fibros är diffust i HFpEF och kan inte detekteras med den sena gadoliniumförstärkningstekniken. Nyligen genomförda förbättringar av parametriska kartläggningstekniker (som T1, T2 och T2*) har gjort en icke-invasiv bedömning av diffusa interstitiell och fibrotisk förändring kliniskt genomförbar. CMR T1 parametriska kartläggningstekniker möjliggör kvantifiering av den extracellulära volymen (ECV), en surrogatmarkör för diffus fibros, och har validerats histologiskt. Därför är det möjligt att CMR tillsammans med OS-CMR, parametrisk avbildning och sen gadoliniumförbättring representerar den ideala icke-invasiva modaliteten för att studera och förstå de olika patofysiologiska mekanismerna hos HFpEF-patienter.

Ett antal biomarkörer förknippade med hjärtsvikt är välkända och mätning av deras koncentrationer i cirkulationen kan ge värdefull information om diagnos, prognos och hantering. Dessa biomarkörer har avsevärt förbättrat förståelsen av patofysiologin för HFpEF, men endast ett fåtal används för närvarande i klinisk praxis. Mätningen av natriuretiska peptider (BNP eller NT-proBNP) rekommenderas av gällande riktlinjer eftersom de ger inkrementella värden. Hjärttroponintest rekommenderas för att fastställa prognos vid akut hjärtsvikt och kan användas för prognostisering även vid kronisk hjärtsvikt. Nya biomarkörer blir alltmer validerade och erkända i vården av patienter med hjärtsvikt. Dessa inkluderar galectin-3, ST2, renin och cGMP och de förändras som svar på hjärtremodellering och fibros. Rollen för dessa biomarkörer i mikrovaskulär dysfunktion har dock inte studerats systematiskt i HFpEF.

För närvarande finns det inga beprövade farmakologiska terapier för patienter med HFpEF. Detta är uppenbart i HFpEF-patients försök med betablockerare, kalciumkanalblockerare, angiotensinkonverterande enzymhämmare och angiotensinreceptorblockerare som inte har visat någon signifikant klinisk fördel. Den första i klassen angiotensinreceptor neprilysin-hämmare (ARNI) sacubitril/valsartan är lovande baserat på dess farmakodynamiska profil. Det blockerar samtidigt renin-angiotensin-aldosteronsystemet och endopeptidaset neprilysin. Neprilysin är ett allestädes närvarande enzym som är ansvarigt för nedbrytningen av många vasoaktiva peptider, inklusive de biologiskt aktiva natriuretiska peptiderna. Sacubitril/valsartan har minskat kardiovaskulär mortalitet och dödlighet av alla orsaker hos patienter med hjärtsvikt och minskad ejektionsfraktion, jämfört med enalapril. Dessutom minskar biomarkörerna förknippade med profibrotisk signalering signifikant med ARNI-behandling hos patienter med reducerad ejektionsfraktion. På HFpEF-patienter har PARAMOUNT-HF fas II-studien visat signifikant minskning av NT-proBNP med ARNI jämfört med Valsartan. I den nyligen publicerade PARAGON-HF-studien resulterade dock inte sacubitril/valsartan i en signifikant lägre totalfrekvens sjukhusvistelser för hjärtsvikt och dödsfall av kardiovaskulära orsaker bland patienter med HFpEF. Hos patienter med HFpEF är effekten av ARNI-terapi på de olika framväxande patofysiologiska mekanismerna fortfarande okänd. Myokardfibros är en viktig patofysiologisk mekanism i HFpEF. Behandlingsalternativ för att blockera eller vända fibros i HFpEF har visat sig svårfångade. Angiotensinreceptorblockerare har visat sig inducera regression av allvarlig myokardfibros hos hypertensiva patienter. I musmodeller förbättrar ARNI maladaptiv hjärtombyggnad och fibros vid trycköverbelastningsinducerad hypertrofi. Även om det inte är godkänt för användning i HFpEF, är ARNI ett attraktivt alternativ för att lindra myokardhypertrofi, fibros, ischemi och försämrad ventrikulär-arteriell koppling, som alla är nära relaterade till ökat vänsterkammarfyllnadstryck, ett vanligt kännetecken för detta mångfacetterade syndrom.

Det finns alltså fortfarande ett enormt otillfredsställt behov av effektiv terapi i gruppen HFpEF-patienter. HFpEF är ett heterogent syndrom, med olika grader av bidrag från olika patofysiologiska processer. Hos patienter med HFpEF förblir effekten av ARNI-terapi på de olika postulerade strukturella fenotyperna outforskade. ARNI har potential att minska både ischemi och fibros, och båda kan mätas exakt med hjälp av CMR. Därför, genom att kombinera CMR med ekokardiografi, syftar utredarna till att bedöma effekten av ARNI på myokarddeoxygenering vid stress och myokardiell fibros, och korrelera detta med förändringar i myokardens systoliska och diastoliska funktion hos HFpEF-patienter.