Studio di Sacubitril/ValsarTan sull'ossigenazione miocardica e sulla fibrosi nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (PRISTINE-HF)

L'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFpEF) è in aumento di incidenza e rappresenta da un terzo alla metà di tutti i ricoveri per insufficienza cardiaca in tutto il mondo. Rappresenta un onere significativo in termini di prevalenza, morbilità e mortalità. Si tratta di una sindrome clinica complessa caratterizzata da molteplici meccanismi fisiopatologici che interessano la struttura e la funzione cardiaca che culminano in un aumento delle pressioni di riempimento ventricolare. La definizione di HFpEF rimane un concetto in evoluzione e la definizione esatta da parte di varie società scientifiche non è uniforme. Le recenti linee guida ANZ sull'insufficienza cardiaca definiscono l'HFpEF come la presenza di sintomi tipici con o senza segni di insufficienza cardiaca, con una frazione di eiezione ventricolare sinistra misurata di almeno il 50% e l'evidenza obiettiva di cardiopatia strutturale rilevante o disfunzione diastolica senza una causa alternativa. Nonostante alcune caratteristiche cliniche comuni, vi è eterogeneità nelle cause di HFpEF ed è probabile che rappresenti un'ampia coorte di pazienti con una gamma di condizioni di comorbidità. Oltre alla variabilità clinica, vi è variabilità morfologica e funzionale a livello miocardico. Ad esempio, sebbene l'ipertrofia ventricolare sinistra e la dilatazione atriale sinistra siano tradizionalmente considerate segni distintivi morfologici, non sono universalmente presenti e da un terzo alla metà dei pazienti non dimostra una o entrambe queste caratteristiche. Inoltre, mentre la disfunzione diastolica è considerata una condizione sine qua non della malattia ed è riconosciuta nelle attuali linee guida, fino a un terzo dei pazienti con HFpEF nei sottostudi ecocardiografici ha una normale funzione diastolica anche in presenza di elevati peptidi natriuretici.

I fenotipi eterogenei nell'HFpEF hanno potenzialmente confuso studi precedenti. Pertanto, l'identificazione di vari fenotipi strutturali in grado di segmentare la popolazione HFpEF in categorie fisiopatologiche rilevanti rappresenta un approccio promettente. Studi di biopsia endomiocardica post-mortem di pazienti con HFpEF hanno suggerito che alcuni dei fenotipi strutturali cardiaci sono correlati all'ipertrofia dei miociti, alla fibrosi interstiziale, all'infiammazione del miocardio dovuta a stress ossidativo e alla coronaropatia epicardica. Inoltre, da studi preclinici, interventistici e meccanicistici sta emergendo una migliore comprensione dei meccanismi che contribuiscono alla fisiopatologia dell'HFpEF. Nell'HFpEF, le condizioni coesistenti cardiovascolari e non cardiovascolari proinfiammatorie (ad es. Ipertensione, obesità) portano a un'infiammazione endoteliale microvascolare sistemica. Ciò si traduce in infiammazione e fibrosi del miocardio, aumento dello stress ossidativo e alterazioni delle vie di segnalazione dei cardiomiociti. Queste alterazioni promuovono il rimodellamento e la disfunzione dei cardiomiociti così come la disfunzione microvascolare coronarica. Uno studio recente ha dimostrato che esiste un'elevata prevalenza di disfunzione microvascolare coronarica nell'HFpEF anche in assenza di malattia coronarica macrovascolare non rivascolarizzata ed era correlata con marcatori di gravità dell'insufficienza cardiaca.

L'imaging cardiaco è fondamentale nella valutazione dei pazienti con sospetto HFpEF. L'ecocardiografia 2D è in grado di misurare in modo non invasivo la disfunzione sistolica e diastolica del ventricolo sinistro, nonché di caratterizzare le pressioni di riempimento del ventricolo sinistro. I dati ecocardiografici aggiungono informazioni prognostiche incrementali nei pazienti con HFpEF. Questi includono la valutazione dell'ipertrofia ventricolare sinistra, del volume atriale sinistro, del rapporto E/e', della velocità di rigurgito tricuspidale, della funzione ventricolare destra e della deformazione longitudinale globale. Tuttavia, l'ecocardiografia non è in grado di caratterizzare facilmente il tessuto miocardico né di valutare la funzione microvascolare del miocardio. L'applicazione della risonanza magnetica cardiovascolare (CMR) è sempre più riconosciuta ed è attualmente la modalità standard per valutare i volumi atriali/ventricolari, quantificare la frazione di eiezione e la massa ventricolare sinistra. È l'unico in grado di fornire informazioni su morfologia, funzione, perfusione, vitalità e caratterizzazione dei tessuti in un unico esame. Quindi, CMR è uno strumento ideale per delineare i vari fenotipi strutturali cardiaci che sono stati descritti nei pazienti con HFpEF. Oltre ai parametri CMR utilizzati di routine, esistono numerose applicazioni CMR emergenti che hanno il potenziale per far progredire la nostra comprensione dell'HFpEF. L'importante tra loro è la valutazione dell'ossigenazione miocardica utilizzando la CMR sensibile all'ossigeno (OS-CMR) e la fibrosi miocardica diffusa utilizzando la mappatura T1. OS-CMR può valutare direttamente l'ossigenazione del tessuto miocardico e potenzialmente misurare le discrepanze nella domanda e nell'offerta di ossigeno miocardico. L'OS-CMR si basa sul principio dei cambiamenti delle proprietà paramagnetiche dell'emoglobina dovuti agli effetti dell'ossigenazione. Il passaggio dall'emoglobina ossigenata a quella deossigenata porta a un cambiamento nell'intensità del segnale di risonanza magnetica (SI). Un'aumentata deossigenazione miocardica si riflette come un calo di SI sulle immagini CMR pesate in T2. Quindi, ciò consente la valutazione in vivo dell'ischemia miocardica a livello tissutale, basandosi sull'accumulo di deossiemoglobina in seguito allo stress da vasodilatatore. La variazione di SI è quantificata come percentuale della variazione del segnale. La fibrosi miocardica è stata implicata nella fisiopatologia dell'HFpEF. Sia la fibrosi sostitutiva focale che la fibrosi interstiziale promuovono il rimodellamento ventricolare avverso nell'HFpEF. Il modello di fibrosi interstiziale è diffuso nell'HFpEF e non può essere rilevato utilizzando la tecnica di potenziamento tardivo del gadolinio. I recenti miglioramenti nelle tecniche di mappatura parametrica (come T1, T2 e T2*) hanno reso clinicamente possibile la valutazione non invasiva dei cambiamenti interstiziali e fibrotici diffusi. Le tecniche di mappatura parametrica CMR T1 consentono la quantificazione del volume extracellulare (ECV), un marker surrogato della fibrosi diffusa, e sono state convalidate istologicamente. Quindi è possibile che CMR insieme a OS-CMR, imaging parametrico e miglioramento tardivo del gadolinio rappresentino la modalità non invasiva ideale per studiare e comprendere i vari meccanismi fisiopatologici nei pazienti con HFpEF.

Un certo numero di biomarcatori associati allo scompenso cardiaco sono ben riconosciuti e la misurazione delle loro concentrazioni in circolo può fornire preziose informazioni sulla diagnosi, la prognosi e la gestione. Questi biomarcatori hanno notevolmente migliorato la comprensione della fisiopatologia dell'HFpEF, tuttavia solo pochi sono attualmente utilizzati nella pratica clinica. La misurazione dei peptidi natriuretici (BNP o NT-proBNP) è raccomandata dalle attuali linee guida in quanto forniscono un valore incrementale. Il test della troponina cardiaca è raccomandato per stabilire la prognosi nell'insufficienza cardiaca acuta e può essere utilizzato anche per la prognosi nell'insufficienza cardiaca cronica. Nuovi biomarcatori vengono sempre più convalidati e riconosciuti nella cura dei pazienti con insufficienza cardiaca. Questi includono galectina-3, ST2, renina e cGMP e si alterano in risposta al rimodellamento cardiaco e alla fibrosi. Tuttavia, il ruolo di questi biomarcatori nella disfunzione microvascolare non è stato studiato sistematicamente nell'HFpEF.

Attualmente non esistono terapie farmacologiche comprovate per i pazienti con HFpEF. Ciò è evidente nello studio dei pazienti con HFpEF su beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e bloccanti del recettore dell'angiotensina che non sono riusciti a dimostrare un beneficio clinico significativo. Il primo inibitore del recettore dell'angiotensina neprilisina (ARNI) sacubitril/valsartan è promettente in base al suo profilo farmacodinamico. Blocca contemporaneamente il sistema renina-angiotensina-aldosterone e l'endopeptidasi neprilisina. La neprilisina è un enzima ubiquitario responsabile della scomposizione di molti peptidi vasoattivi, inclusi i peptidi natriuretici biologicamente attivi. Sacubitril/valsartan ha ridotto la mortalità cardiovascolare e per tutte le cause nei pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta, rispetto all'enalapril. Inoltre, i biomarcatori associati alla segnalazione profibrotica sono significativamente ridotti con la terapia con ARNI nei pazienti con ridotta frazione di eiezione. Nei pazienti con HFpEF, lo studio di fase II PARAMOUNT-HF ha dimostrato una riduzione significativa di NT-proBNP con ARNI rispetto a valsartan. Tuttavia, nello studio PARAGON-HF recentemente pubblicato, sacubitril/valsartan non ha determinato una percentuale significativamente inferiore di ricoveri per insufficienza cardiaca e morte per cause cardiovascolari tra i pazienti con HFpEF. Nei pazienti con HFpEF, l'effetto della terapia con ARNI sui vari meccanismi fisiopatologici emergenti rimane sconosciuto. La fibrosi miocardica è un importante meccanismo fisiopatologico nell'HFpEF. Le opzioni terapeutiche per bloccare o invertire la fibrosi nell'HFpEF si sono dimostrate sfuggenti. È stato dimostrato che i bloccanti del recettore dell'angiotensina inducono la regressione della fibrosi miocardica grave nei pazienti ipertesi. Nei modelli murini, l'ARNI migliora il rimodellamento cardiaco maladattivo e la fibrosi nell'ipertrofia indotta da sovraccarico di pressione. Sebbene non approvato per l'uso in HFpEF, ARNI è un'opzione interessante per mitigare l'ipertrofia del miocardio, la fibrosi, l'ischemia e l'accoppiamento ventricolare-arterioso compromesso, che sono tutti strettamente correlati all'aumento delle pressioni di riempimento del ventricolo sinistro, un segno distintivo comune di questa sindrome multiforme.

Pertanto, rimane un enorme bisogno insoddisfatto di una terapia efficace nel gruppo di pazienti con HFpEF. HFpEF è una sindrome eterogenea, con diversi gradi di contributo da vari processi fisiopatologici. Nei pazienti con HFpEF, l'effetto della terapia ARNI sui vari fenotipi strutturali postulati rimane inesplorato. L'ARNI ha il potenziale per ridurre sia l'ischemia che la fibrosi, ed entrambe possono essere misurate con precisione utilizzando la CMR. Pertanto, combinando la CMR con l'ecocardiografia, i ricercatori mirano a valutare l'effetto dell'ARNI sulla deossigenazione miocardica allo stress e alla fibrosi miocardica e correlarlo ai cambiamenti nella funzione miocardica sistolica e diastolica nei pazienti con HFpEF.