Studie av Sacubitril/ValsarTan på myokardial oksygenering og fibrose ved hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (PRISTINE-HF)

Hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF) øker i forekomst og utgjør en tredjedel til halvparten av alle hjertesviktinnleggelser over hele verden. Den skildrer en betydelig belastning når det gjelder prevalens, sykelighet og dødelighet. Det er et komplekst klinisk syndrom preget av flere patofysiologiske mekanismer som påvirker hjertestrukturen og funksjonen som kulminerer til økt ventrikulært fyllingstrykk. Definisjonen av HFpEF er fortsatt et konsept i utvikling, og den nøyaktige definisjonen av ulike lærde samfunn er ikke ensartet. De nylige ANZ-retningslinjene for hjertesvikt definerer HFpEF som tilstedeværelsen av typiske symptomer med eller uten tegn på hjertesvikt, med en målt venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på minst 50 % og objektive bevis på relevant strukturell hjertesykdom eller diastolisk dysfunksjon uten en alternativ årsak. Til tross for noen vanlige kliniske trekk, er det heterogenitet i årsakene til HFpEF, og det er sannsynlig at det representerer en bred gruppe pasienter med en rekke komorbide tilstander. I tillegg til klinisk variabilitet er det morfologisk og funksjonell variasjon på myokardnivå. For eksempel, mens venstre ventrikkelhypertrofi og venstre atriedilatasjon tradisjonelt betraktes som morfologiske kjennetegn, er de ikke universelt tilstede, og en tredjedel til halvparten av pasientene viser ikke en eller begge disse egenskapene. Selv om diastolisk dysfunksjon anses som en forutsetning for sykdommen, og er anerkjent i gjeldende retningslinjer, har opptil en tredjedel av HFpEF-pasienter i ekkokardiografiske delstudier normal diastolisk funksjon selv i nærvær av forhøyede natriuretiske peptider.

De heterogene fenotypene i HFpEF har potensielt forvirret tidligere forsøk. Derfor representerer identifiseringen av ulike strukturelle fenotyper som er i stand til å segmentere HFpEF-populasjonen i relevante patofysiologiske kategorier en lovende tilnærming. Post-mortem endomyocardial biopsistudier fra HFpEF-pasienter har antydet at noen av de kardiale strukturelle fenotypene er relatert til myocytthypertrofi, interstitiell fibrose, myokardbetennelse på grunn av oksidativt stress og epikardiell koronararteriesykdom. I tillegg kommer en bedre forståelse av mekanismene som bidrar til patofysiologien til HFpEF fra prekliniske, intervensjonelle og mekanistiske studier. I HFpEF fører proinflammatoriske kardiovaskulære og ikke-kardiovaskulære sameksisterende tilstander (f.eks. hypertensjon, fedme) til systemisk mikrovaskulær endotelbetennelse. Dette resulterer i myokardbetennelse og fibrose, økning i oksidativt stress og endringer i kardiomyocyttsignalveier. Disse endringene fremmer ombygging og dysfunksjon av kardiomyocytter, så vel som koronar mikrovaskulær dysfunksjon. En fersk studie viste at det er en høy forekomst av koronar mikrovaskulær dysfunksjon i HFpEF selv i fravær av ikke-revaskularisert makrovaskulær koronararteriesykdom og var korrelert med markører for alvorlighetsgrad av hjertesvikt.

Hjerteavbildning er sentralt i evalueringen av pasienter med mistenkt HFpEF. 2D ekkokardiografi er i stand til ikke-invasivt å måle venstre ventrikkels systoliske og diastoliske dysfunksjon, samt karakterisere venstre ventrikkelfyllingstrykk. Ekkokardiografiske data legger til inkrementell prognostisk informasjon hos pasienter med HFpEF. Disse inkluderer vurdering av venstre ventrikkel hypertrofi, venstre atrievolum, E/e'-forhold, trikuspidal regurgitasjonshastighet, høyre ventrikkelfunksjon og global longitudinell belastning. Imidlertid er ekkokardiografi ikke i stand til enkelt å karakterisere myokardvev eller vurdere myokard mikrovaskulær funksjon. Anvendelsen av kardiovaskulær magnetisk resonans (CMR) avbildning blir stadig mer anerkjent og er for tiden standardmodaliteten for å vurdere atrie-/ventrikkelvolumer, kvantifisere ejeksjonsfraksjon og venstre ventrikkelmasse. Den er unik i stand til å gi informasjon om morfologi, funksjon, perfusjon, levedyktighet og vevskarakterisering i en enkelt undersøkelse. Derfor er CMR et ideelt verktøy for å avgrense de ulike strukturelle hjertefenotypene som er beskrevet hos HFpEF-pasienter. I tillegg til rutinemessig brukte CMR-parametere, er det en rekke nye CMR-applikasjoner som har potensial til å fremme vår forståelse av HFpEF. De viktige blant dem er vurderingen av myokardial oksygenering ved bruk av oksygensensitiv CMR (OS-CMR) og diffus myokardfibrose ved bruk av T1-kartlegging. OS-CMR kan direkte vurdere oksygeneringen av myokardvevet og potensielt måle misforhold i myokardial oksygenbehov og -forsyning. OS-CMR er basert på prinsippet om endringer av paramagnetiske egenskaper til hemoglobin på grunn av effekten av oksygenering. Endringen fra oksygenert til deoksygenert hemoglobin fører til en endring i magnetisk resonanssignalintensitet (SI). En økt myokarddeoksygenering gjenspeiles som et fall i SI på de T2-vektede CMR-bildene. Derfor tillater dette in vivo vurdering av myokardiskemi på vevsnivå, avhengig av akkumulering av de-oksyhemoglobin etter vasodilator stress. Endringen i SI kvantifiseres som en prosentandel av signalendring. Myokardfibrose har vært involvert i patofysiologien til HFpEF. Både fokal erstatningsfibrose og interstitiell fibrose fremmer ugunstig ventrikkelremodellering i HFpEF. Mønsteret av interstitiell fibrose er diffust i HFpEF og kan ikke oppdages ved bruk av den sene gadoliniumforsterkningsteknikken. Nylige forbedringer i parametriske kartleggingsteknikker (som T1, T2 og T2*) har gjort ikke-invasiv vurdering av diffuse interstitielle og fibrotiske endringer klinisk mulig. CMR T1 parametriske kartleggingsteknikker muliggjør kvantifisering av det ekstracellulære volumet (ECV), en surrogatmarkør for diffus fibrose, og har blitt validert histologisk. Derfor er det mulig at CMR sammen med OS-CMR, parametrisk avbildning og sen gadoliniumforsterkning representerer den ideelle ikke-invasive modaliteten for å studere og forstå de ulike patofysiologiske mekanismene hos HFpEF-pasienter.

En rekke biomarkører assosiert med hjertesvikt er godt anerkjent, og måling av konsentrasjonene i sirkulasjonen kan gi verdifull informasjon om diagnose, prognose og behandling. Disse biomarkørene har betydelig forbedret forståelsen av patofysiologien til HFpEF, men bare noen få brukes for tiden i klinisk praksis. Måling av natriuretiske peptider (BNP eller NT-proBNP) anbefales av gjeldende retningslinjer da de gir økt verdi. Hjerte troponintesting anbefales for å etablere prognose ved akutt hjertesvikt og kan også brukes til prognose ved kronisk hjertesvikt. Nye biomarkører blir i økende grad validert og anerkjent i omsorgen for pasienter med hjertesvikt. Disse inkluderer galectin-3, ST2, renin og cGMP, og de endres som respons på hjerteremodellering og fibrose. Rollen til disse biomarkørene i mikrovaskulær dysfunksjon har imidlertid ikke blitt systematisk studert i HFpEF.

Foreløpig er det ingen påviste farmakologiske terapier for pasienter med HFpEF. Dette er tydelig på HFpEF-pasienters forsøk med betablokkere, kalsiumkanalblokkere, angiotensinkonverterende enzymhemmere og angiotensinreseptorblokkere som ikke har vist noen signifikant klinisk fordel. Den første i klassen angiotensinreseptor neprilysinhemmer (ARNI) sacubitril/valsartan holder løftet basert på dens farmakodynamiske profil. Det blokkerer samtidig renin-angiotensin-aldosteron-systemet og endopeptidasen neprilysin. Neprilysin er et allestedsnærværende enzym som er ansvarlig for nedbrytningen av mange vasoaktive peptider, inkludert de biologisk aktive natriuretiske peptidene. Sacubitril/valsartan har redusert kardiovaskulær mortalitet og dødelighet av alle årsaker hos pasienter med hjertesvikt og redusert ejeksjonsfraksjon sammenlignet med enalapril. I tillegg er biomarkørene assosiert med profibrotisk signalering betydelig redusert med ARNI-behandling hos pasienter med redusert ejeksjonsfraksjon. Hos HFpEF-pasienter har PARAMOUNT-HF fase II-studien vist signifikant reduksjon av NT-proBNP med ARNI sammenlignet med Valsartan. I den nylig publiserte PARAGON-HF-studien resulterte imidlertid ikke sacubitril/valsartan i en signifikant lavere totalrate. sykehusinnleggelser for hjertesvikt og død av kardiovaskulære årsaker blant pasienter med HFpEF. Hos pasienter med HFpEF forblir effekten av ARNI-behandling på de ulike fremvoksende patofysiologiske mekanismene ukjent. Myokardfibrose er en viktig patofysiologisk mekanisme i HFpEF. Behandlingsalternativer for å blokkere eller reversere fibrose i HFpEF har vist seg unnvikende. Angiotensin-reseptorblokkere har vist seg å indusere regresjon av alvorlig myokardfibrose hos hypertensive pasienter. I musemodeller forbedrer ARNI maladaptiv hjerteremodellering og fibrose ved trykkoverbelastning-indusert hypertrofi. Selv om det ikke er godkjent for bruk i HFpEF, er ARNI et attraktivt alternativ for å dempe myokardhypertrofi, fibrose, iskemi og svekket ventrikkel-arteriell kobling, som alle er nært knyttet til økt venstre ventrikkelfyllingstrykk, et vanlig kjennetegn på dette mangefasetterte syndromet.

Dermed er det fortsatt et enormt udekket behov for effektiv terapi i gruppen av HFpEF-pasienter. HFpEF er et heterogent syndrom, med ulik grad av bidrag fra ulike patofysiologiske prosesser. Hos pasienter med HFpEF forblir effekten av ARNI-terapi på de ulike postulerte strukturelle fenotypene uutforsket. ARNI har potensial til å redusere både iskemi og fibrose, og begge kan måles nøyaktig ved bruk av CMR. Derfor, ved å kombinere CMR med ekkokardiografi, tar etterforskerne sikte på å vurdere effekten av ARNI på myokarddeoksygenering ved stress og myokardfibrose, og korrelere dette med endringer i myokard systolisk og diastolisk funksjon hos HFpEF-pasienter.