Estudo do Sacubitril/ValsarTan na Oxigenação Miocárdica e Fibrose na Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada (PRISTINE-HF)

A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) está aumentando em incidência e é responsável por um terço a metade de todas as admissões por insuficiência cardíaca em todo o mundo. Representa uma carga significativa em termos de prevalência, morbidade e mortalidade. É uma síndrome clínica complexa caracterizada por múltiplos mecanismos fisiopatológicos que afetam a estrutura e a função cardíaca culminando com o aumento das pressões de enchimento ventricular. A definição de ICFEP continua a ser um conceito em evolução e a definição exata por várias sociedades científicas não é uniforme. As recentes diretrizes de insuficiência cardíaca da ANZ definem ICFEP como a presença de sintomas típicos com ou sem sinais de insuficiência cardíaca, com fração de ejeção ventricular esquerda medida de pelo menos 50% e evidência objetiva de doença cardíaca estrutural relevante ou disfunção diastólica sem uma causa alternativa. Apesar de algumas características clínicas comuns, há heterogeneidade nas causas de ICFEP, e é provável que represente uma ampla coorte de pacientes com uma variedade de comorbidades. Além da variabilidade clínica, existe variabilidade morfológica e funcional em nível miocárdico. Por exemplo, embora a hipertrofia ventricular esquerda e a dilatação atrial esquerda sejam tradicionalmente consideradas características morfológicas, elas não estão presentes universalmente, e um terço a metade dos pacientes não demonstra uma ou ambas essas características. Além disso, embora a disfunção diastólica seja considerada condição sine qua non da doença e seja reconhecida nas diretrizes atuais, até um terço dos pacientes com ICFEP em subestudos ecocardiográficos apresentam função diastólica normal mesmo na presença de peptídeos natriuréticos elevados.

Os fenótipos heterogêneos na ICFEP têm potencialmente confundido estudos anteriores. Portanto, a identificação de vários fenótipos estruturais capazes de segmentar a população de ICFEP em categorias fisiopatológicas relevantes representa uma abordagem promissora. Estudos de biópsia endomiocárdica post-mortem de pacientes com ICFEP sugeriram que alguns dos fenótipos estruturais cardíacos estão relacionados à hipertrofia de miócitos, fibrose intersticial, inflamação miocárdica devido ao estresse oxidativo e doença arterial coronariana epicárdica. Além disso, uma melhor compreensão dos mecanismos que contribuem para a fisiopatologia da ICFEP está surgindo a partir de estudos pré-clínicos, intervencionistas e mecanísticos. Na ICFEP, condições pró-inflamatórias cardiovasculares e não cardiovasculares coexistentes (por exemplo, hipertensão, obesidade) levam à inflamação endotelial microvascular sistêmica. Isso resulta em inflamação e fibrose do miocárdio, aumento do estresse oxidativo e alterações nas vias de sinalização dos cardiomiócitos. Essas alterações promovem remodelamento e disfunção dos cardiomiócitos, bem como disfunção microvascular coronariana. Um estudo recente mostrou que há uma alta prevalência de disfunção microvascular coronariana na ICFEP mesmo na ausência de doença coronariana macrovascular não vascularizada e foi correlacionada com marcadores de gravidade da insuficiência cardíaca.

A imagem cardíaca é fundamental na avaliação de pacientes com suspeita de ICFEP. A Ecocardiografia 2D é capaz de medir de forma não invasiva a disfunção sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo, bem como caracterizar as pressões de enchimento do ventrículo esquerdo. Os dados ecocardiográficos adicionam informações prognósticas incrementais em pacientes com ICFEP. Estes incluem avaliação da hipertrofia ventricular esquerda, volume atrial esquerdo, relação E/e', velocidade de regurgitação tricúspide, função ventricular direita e tensão longitudinal global. No entanto, a ecocardiografia não é capaz de caracterizar facilmente o tecido miocárdico nem avaliar a função microvascular miocárdica. A aplicação da Ressonância Magnética Cardiovascular (RMC) é cada vez mais reconhecida e atualmente é a modalidade padrão para avaliar os volumes atriais/ventriculares, quantificar a fração de ejeção e a massa ventricular esquerda. É exclusivamente capaz de fornecer informações sobre morfologia, função, perfusão, viabilidade e caracterização do tecido em um único exame. Assim, a RMC é uma ferramenta ideal para delinear os vários fenótipos estruturais cardíacos que foram descritos em pacientes com ICFEP. Além dos parâmetros CMR usados ​​rotineiramente, há uma série de aplicações emergentes de CMR que têm o potencial de avançar nossa compreensão da ICFEP. Dentre eles, destacam-se a avaliação da oxigenação miocárdica por Oxygen Sensitive CMR (OS-CMR) e a fibrose miocárdica difusa por meio do mapeamento T1. OS-CMR pode avaliar diretamente a oxigenação do tecido miocárdico e potencialmente medir incompatibilidades na demanda e oferta de oxigênio miocárdico. OS-CMR baseia-se no princípio das alterações das propriedades paramagnéticas da hemoglobina devido aos efeitos da oxigenação. A mudança de hemoglobina oxigenada para desoxigenada leva a uma mudança na intensidade do sinal de ressonância magnética (SI). Uma desoxigenação miocárdica aumentada é refletida como uma queda no SI nas imagens de RMC ponderadas em T2. Portanto, isso permite a avaliação in vivo da isquemia miocárdica no nível do tecido, com base no acúmulo de desoxihemoglobina após o estresse vasodilatador. A alteração no SI é quantificada como uma porcentagem da alteração do sinal. A fibrose miocárdica tem sido implicada na fisiopatologia da ICFEP. Tanto a fibrose de substituição focal quanto a fibrose intersticial promovem remodelamento ventricular adverso na ICFEP. O padrão de fibrose intersticial é difuso na ICFEP e não pode ser detectado pela técnica de realce tardio com gadolínio. Melhorias recentes nas técnicas de mapeamento paramétrico (como T1, T2 e T2*) tornaram a avaliação não invasiva de alterações intersticiais e fibróticas difusas clinicamente viável. As técnicas de mapeamento paramétrico CMR T1 permitem a quantificação do volume extracelular (VEC), um marcador substituto de fibrose difusa, e foram validadas histologicamente. Portanto, é possível que a RMC juntamente com OS-CMR, imagem paramétrica e realce tardio com gadolínio represente a modalidade não invasiva ideal para estudar e entender os vários mecanismos fisiopatológicos em pacientes com ICFEP.

Vários biomarcadores associados à insuficiência cardíaca são bem reconhecidos e a medição de suas concentrações na circulação pode fornecer informações valiosas sobre o diagnóstico, prognóstico e tratamento. Esses biomarcadores melhoraram significativamente a compreensão da fisiopatologia da ICFEP, mas apenas alguns estão sendo usados ​​atualmente na prática clínica. A dosagem de peptídeos natriuréticos (BNP ou NT-proBNP) é recomendada pelas diretrizes atuais, pois fornecem valor incremental. O teste de troponina cardíaca é recomendado para estabelecer o prognóstico na insuficiência cardíaca aguda e também pode ser usado para o prognóstico na insuficiência cardíaca crônica. Novos biomarcadores estão se tornando cada vez mais validados e reconhecidos no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca. Estes incluem galectina-3, ST2, renina e cGMP e se alteram em resposta à remodelação cardíaca e fibrose. No entanto, o papel desses biomarcadores na disfunção microvascular não foi sistematicamente estudado na ICFEP.

Atualmente, não existem terapias farmacológicas comprovadas para pacientes com ICFEP. Isso é evidente em pacientes com ICFEP que testaram betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da enzima conversora de angiotensina e bloqueadores dos receptores de angiotensina, que falharam em demonstrar um benefício clínico significativo. O sacubitril/valsartan, o primeiro inibidor da neprilisina do receptor de angiotensina (ARNI) é promissor com base em seu perfil farmacodinâmico. Bloqueia simultaneamente o sistema renina-angiotensina-aldosterona e a endopeptidase neprilisina. A neprilisina é uma enzima onipresente responsável pela quebra de muitos peptídeos vasoativos, incluindo os peptídeos natriuréticos biologicamente ativos. Sacubitril/valsartan reduziu a mortalidade cardiovascular e por todas as causas em pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida, em comparação com enalapril. Além disso, os biomarcadores associados à sinalização pró-fibrótica diminuem significativamente com a terapia ARNI em pacientes com fração de ejeção reduzida. Em pacientes com ICFEP, o estudo PARAMOUNT-HF Fase II demonstrou redução significativa de NT-proBNP com ARNI em comparação com Valsartan. hospitalizações por insuficiência cardíaca e morte por causas cardiovasculares em pacientes com ICFEP. Em pacientes com ICFEP, o efeito da terapia ARNI nos vários mecanismos fisiopatológicos emergentes permanece desconhecido. A fibrose miocárdica é um importante mecanismo fisiopatológico na ICFEP. As opções de tratamento para bloquear ou reverter a fibrose na ICFEP têm se mostrado indefinidas. Os bloqueadores dos receptores da angiotensina demonstraram induzir a regressão da fibrose miocárdica grave em pacientes hipertensos. Em modelos de camundongos, o ARNI melhora a remodelação cardíaca desadaptativa e a fibrose na hipertrofia induzida por sobrecarga de pressão. Embora não aprovado para uso na ICFEP, ARNI é uma opção atraente para mitigar hipertrofia miocárdica, fibrose, isquemia e comprometimento do acoplamento ventrículo-arterial, todos intimamente relacionados ao aumento das pressões de enchimento do ventrículo esquerdo, uma característica comum dessa síndrome multifacetada.

Assim, permanece uma enorme necessidade não atendida de terapia eficaz no grupo de pacientes com ICFEP. A ICFEP é uma síndrome heterogênea, com diferentes graus de contribuição de vários processos fisiopatológicos. Em pacientes com ICFEP, o efeito da terapia ARNI nos vários fenótipos estruturais postulados permanece inexplorado. O ARNI tem o potencial de reduzir tanto a isquemia quanto a fibrose, e ambos podem ser medidos com precisão utilizando a RMC. Portanto, combinando a RMC com a ecocardiografia, os pesquisadores pretendem avaliar o efeito do ARNI na desoxigenação miocárdica no estresse e na fibrose miocárdica, e correlacionar isso com alterações na função sistólica e diastólica miocárdica em pacientes com ICFEP.