Studie přípravku Sacubitril/ValsarTan o okysličení myokardu a fibróze u srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí (PRISTINE-HF)

Incidence srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) se zvyšuje a představuje jednu třetinu až polovinu všech přijatých případů srdečního selhání na celém světě. Představuje významnou zátěž z hlediska prevalence, morbidity a mortality. Jde o komplexní klinický syndrom charakterizovaný četnými patofyziologickými mechanismy ovlivňujícími strukturu a funkci srdce kulminujícími až ke zvýšeným plnícím tlakům komor. Definice HFpEF zůstává stále se vyvíjejícím konceptem a přesná definice různými učenými společnostmi není jednotná. Nedávná doporučení ANZ pro srdeční selhání definují HFpEF jako přítomnost typických symptomů se známkami srdečního selhání nebo bez nich, s naměřenou ejekční frakcí levé komory nejméně 50 % a objektivním důkazem relevantního strukturálního onemocnění srdce nebo diastolické dysfunkce bez alternativní příčiny. Navzdory některým společným klinickým rysům existuje heterogenita v příčinách HFpEF a je pravděpodobné, že představuje širokou kohortu pacientů s řadou komorbidních stavů. Kromě klinické variability existuje morfologická a funkční variabilita na úrovni myokardu. Například zatímco hypertrofie levé komory a dilatace levé síně jsou tradičně považovány za morfologické charakteristické znaky, nejsou všeobecně přítomny a třetina až polovina pacientů nevykazuje jeden nebo oba tyto rysy. Kromě toho, zatímco diastolická dysfunkce je považována za sine qua non onemocnění a je uznávána v současných doporučeních, až jedna třetina pacientů s HFpEF v echokardiografických dílčích studiích má normální diastolickou funkci i v přítomnosti zvýšených natriuretických peptidů.

Heterogenní fenotypy u HFpEF potenciálně zmátly předchozí studie. Slibný přístup proto představuje identifikace různých strukturálních fenotypů schopných segmentovat populaci HFpEF do relevantních patofyziologických kategorií. Postmortální studie endomyokardiální biopsie u pacientů s HFpEF naznačily, že některé srdeční strukturální fenotypy souvisí s hypertrofií myocytů, intersticiální fibrózou, zánětem myokardu v důsledku oxidačního stresu a epikardiálním onemocněním koronárních tepen. Z preklinických, intervenčních a mechanistických studií navíc vyplývá lepší pochopení mechanismů, které přispívají k patofyziologii HFpEF. U HFpEF vedou prozánětlivé kardiovaskulární a nekardiovaskulární koexistující stavy (např. hypertenze, obezita) k systémovému mikrovaskulárnímu endoteliálnímu zánětu. To má za následek zánět myokardu a fibrózu, zvýšení oxidačního stresu a změny v signálních drahách kardiomyocytů. Tyto změny podporují remodelaci a dysfunkci kardiomyocytů, stejně jako koronární mikrovaskulární dysfunkci. Nedávná studie ukázala, že existuje vysoká prevalence koronární mikrovaskulární dysfunkce u HFpEF i při absenci nevaskularizovaného makrovaskulárního onemocnění koronárních tepen a korelovala s markery závažnosti srdečního selhání.

Zobrazování srdce je klíčové při hodnocení pacientů s podezřením na HFpEF. 2D echokardiografie je schopna neinvazivně měřit systolickou a diastolickou dysfunkci levé komory a také charakterizovat plnící tlaky levé komory. Echokardiografická data přidávají další prognostické informace u pacientů s HFpEF. Patří mezi ně hodnocení hypertrofie levé komory, objemu levé síně, poměru E/e', rychlosti trikuspidální regurgitace, funkce pravé komory a globálního podélného napětí. Echokardiografie však není schopna snadno charakterizovat tkáň myokardu ani posoudit mikrovaskulární funkci myokardu. Aplikace zobrazování kardiovaskulární magnetickou rezonancí (CMR) je stále více uznávána a v současnosti je standardní modalitou pro hodnocení síňových/komorových objemů, kvantifikaci ejekční frakce a hmoty levé komory. Je jedinečně schopen poskytnout informace o morfologii, funkci, perfuzi, životaschopnosti a charakterizaci tkáně v jediném vyšetření. CMR je tedy ideálním nástrojem k vymezení různých srdečních strukturálních fenotypů, které byly popsány u pacientů s HFpEF. Kromě rutinně používaných parametrů CMR existuje řada nově vznikajících aplikací CMR, které mají potenciál posunout naše chápání HFpEF. Mezi významné z nich patří hodnocení oxygenace myokardu pomocí Oxygen Sensitive CMR (OS-CMR) a difuzní fibróza myokardu pomocí T1 mapování. OS-CMR může přímo hodnotit okysličení tkáně myokardu a případně měřit nesoulad v potřebě a nabídce kyslíku myokardu. OS-CMR je založen na principu změn paramagnetických vlastností hemoglobinu vlivem okysličení. Změna z okysličeného na odkysličený hemoglobin vede ke změně intenzity signálu magnetické rezonance (SI). Zvýšená deoxygenace myokardu se odráží jako pokles SI na T2 vážených CMR snímcích. To tedy umožňuje in vivo hodnocení ischemie myokardu na tkáňové úrovni, opírající se o akumulaci deoxyhemoglobinu po vazodilatačním stresu. Změna SI je kvantifikována jako procento změny signálu. Fibróza myokardu se podílí na patofyziologii HFpEF. Jak fokální substituční fibróza, tak intersticiální fibróza podporují nepříznivou ventrikulární remodelaci u HFpEF. Typ intersticiální fibrózy je u HFpEF difúzní a nelze jej detekovat pomocí techniky pozdního zesílení gadolinia. Nedávná zlepšení v technikách parametrického mapování (jako jsou T1, T2 a T2*) učinila neinvazivní hodnocení difuzních intersticiálních a fibrotických změn klinicky proveditelným. Techniky parametrického mapování CMR T1 umožňují kvantifikaci extracelulárního objemu (ECV), náhradního markeru difuzní fibrózy, a byly ověřeny histologicky. Je tedy možné, že CMR spolu s OS-CMR, parametrickým zobrazením a pozdním vylepšením gadolinia představuje ideální neinvazivní modalitu pro studium a pochopení různých patofyziologických mechanismů u pacientů s HFpEF.

Řada biomarkerů spojených se srdečním selháním je dobře známá a měření jejich koncentrací v oběhu může poskytnout cenné informace o diagnóze, prognóze a léčbě. Tyto biomarkery významně zlepšily pochopení patofyziologie HFpEF, avšak v současné době se v klinické praxi používá jen několik z nich. Měření natriuretických peptidů (BNP nebo NT-proBNP) je doporučeno současnými směrnicemi, protože poskytují přírůstkovou hodnotu. Vyšetření srdečních troponinů se doporučuje pro stanovení prognózy u akutního srdečního selhání a může být použito i pro prognózu u chronického srdečního selhání. Nové biomarkery jsou stále více ověřovány a uznávány v péči o pacienty se srdečním selháním. Ty zahrnují galektin-3, ST2, renin a cGMP a mění se v reakci na srdeční remodelaci a fibrózu. Role těchto biomarkerů u mikrovaskulární dysfunkce však nebyla u HFpEF systematicky studována.

V současné době neexistují žádné ověřené farmakologické terapie pro pacienty s HFpEF. To je evidentní ve studii pacientů s HFpEF na beta-blokátorech, blokátorech kalciových kanálů, inhibitorech angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátorech angiotenzinového receptoru, které neprokázaly významný klinický přínos. První ve své třídě inhibitor angiotenzinového receptoru neprilysinu (ARNI) sakubitril/valsartan je slibný na základě svého farmakodynamického profilu. Současně blokuje systém renin-angiotenzin-aldosteron a endopeptidázu neprilysin. Neprilysin je všudypřítomný enzym, který je zodpovědný za rozklad mnoha vazoaktivních peptidů, včetně biologicky aktivních natriuretických peptidů. Sakubitril/valsartan snížil kardiovaskulární mortalitu a mortalitu ze všech příčin u pacientů se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí ve srovnání s enalaprilem. Kromě toho jsou biomarkery spojené s profibrotickou signalizací významně sníženy při léčbě ARNI u pacientů se sníženou ejekční frakcí. U pacientů s HFpEF prokázala studie PARAMOUNT-HF fáze II významné snížení NT-proBNP s ARNI ve srovnání s Valsartanem. V nedávno publikované studii PARAGON-HF však sakubitril/valsartan nevedl k signifikantně nižšímu podílu celkových hospitalizací pro srdeční selhání a úmrtí z kardiovaskulárních příčin u pacientů s HFpEF. U pacientů s HFpEF zůstává účinek terapie ARNI na různé vznikající patofyziologické mechanismy neznámý. Fibróza myokardu je důležitým patofyziologickým mechanismem u HFpEF. Možnosti léčby k blokování nebo zvrácení fibrózy u HFpEF se ukázaly jako nepolapitelné. Bylo prokázáno, že blokátory angiotenzinových receptorů indukují regresi těžké myokardiální fibrózy u pacientů s hypertenzí. V myších modelech ARNI zlepšuje maladaptivní srdeční remodelaci a fibrózu při hypertrofii vyvolané tlakovým přetížením. Ačkoli není ARNI schváleno pro použití u HFpEF, je atraktivní možností ke zmírnění hypertrofie myokardu, fibrózy, ischemie a narušeného spojení ventrikulárně-arteriální komory, které jsou všechny úzce spjaty se zvýšenými plnícími tlaky levé komory, což je společný znak tohoto mnohostranného syndromu.

Ve skupině pacientů s HFpEF tedy zůstává enormní neuspokojená potřeba účinné terapie. HFpEF je heterogenní syndrom s různým stupněm přispění různých patofyziologických procesů. U pacientů s HFpEF zůstává účinek terapie ARNI na různé postulované strukturální fenotypy neprozkoumaný. ARNI má potenciál snižovat ischemii i fibrózu a obě lze přesně měřit pomocí CMR. Kombinací CMR s echokardiografií se proto výzkumníci zaměřují na posouzení účinku ARNI na deoxygenaci myokardu při stresu a myokardiální fibrózu a korelují to se změnami v systolické a diastolické funkci myokardu u pacientů s HFpEF.