Etude du Sacubitril/ValsarTan sur l'oxygénation myocardique et la fibrose dans l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (PRISTINE-HF)

L'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (HFpEF) augmente en incidence et représente entre un tiers et la moitié de toutes les admissions pour insuffisance cardiaque dans le monde. Elle représente un fardeau important en termes de prévalence, de morbidité et de mortalité. Il s'agit d'un syndrome clinique complexe caractérisé par de multiples mécanismes physiopathologiques affectant la structure et la fonction cardiaques aboutissant à une augmentation des pressions de remplissage ventriculaire. La définition de HFpEF reste un concept évolutif et la définition exacte par diverses sociétés savantes n'est pas uniforme. Les récentes directives de l'ANZ sur l'insuffisance cardiaque définissent l'HFpEF comme la présence de symptômes typiques avec ou sans signes d'insuffisance cardiaque, avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche mesurée d'au moins 50 % et des preuves objectives d'une maladie cardiaque structurelle pertinente ou d'un dysfonctionnement diastolique sans autre cause. Malgré certaines caractéristiques cliniques communes, il existe une hétérogénéité dans les causes de HFpEF, et il est probable qu'il représente une large cohorte de patients avec une gamme de conditions comorbides. En plus de la variabilité clinique, il existe une variabilité morphologique et fonctionnelle au niveau myocardique. Par exemple, alors que l'hypertrophie ventriculaire gauche et la dilatation auriculaire gauche sont traditionnellement considérées comme des caractéristiques morphologiques, elles ne sont pas universellement présentes et un tiers à la moitié des patients ne présentent pas l'une ou l'autre de ces caractéristiques. De plus, alors que la dysfonction diastolique est considérée comme une condition sine qua non de la maladie et est reconnue dans les directives actuelles, jusqu'à un tiers des patients atteints d'HFpEF dans les sous-études échocardiographiques ont une fonction diastolique normale même en présence de peptides natriurétiques élevés.

Les phénotypes hétérogènes dans HFpEF ont potentiellement confondu les essais précédents. Par conséquent, l'identification de divers phénotypes structuraux capables de segmenter la population HFpEF en catégories physiopathologiques pertinentes représente une approche prometteuse. Des études de biopsie endomyocardique post-mortem de patients atteints d'HFpEF ont suggéré que certains des phénotypes structurels cardiaques sont liés à l'hypertrophie des myocytes, à la fibrose interstitielle, à l'inflammation du myocarde due au stress oxydatif et à la coronaropathie épicardique. De plus, une meilleure compréhension des mécanismes qui contribuent à la physiopathologie de l'HFpEF émerge d'études précliniques, interventionnelles et mécanistes. Dans l'HFpEF, les conditions coexistantes cardiovasculaires et non cardiovasculaires pro-inflammatoires (par exemple, l'hypertension, l'obésité) conduisent à une inflammation endothéliale microvasculaire systémique. Il en résulte une inflammation et une fibrose du myocarde, une augmentation du stress oxydatif et des altérations des voies de signalisation des cardiomyocytes. Ces altérations favorisent le remodelage et le dysfonctionnement des cardiomyocytes ainsi que le dysfonctionnement microvasculaire coronaire. Une étude récente a montré qu'il existe une forte prévalence de dysfonctionnement microvasculaire coronaire dans l'HFpEF même en l'absence de maladie coronarienne macrovasculaire non revascularisée et qu'elle était corrélée avec des marqueurs de gravité de l'insuffisance cardiaque.

L'imagerie cardiaque est essentielle dans l'évaluation des patients suspects d'HFpEF. L'échocardiographie 2D est capable de mesurer de manière non invasive la dysfonction systolique et diastolique ventriculaire gauche, ainsi que de caractériser les pressions de remplissage ventriculaire gauche. Les données échocardiographiques ajoutent des informations pronostiques supplémentaires chez les patients atteints d'HFpEF. Celles-ci comprennent l'évaluation de l'hypertrophie ventriculaire gauche, du volume auriculaire gauche, du rapport E/e', de la vitesse de régurgitation tricuspide, de la fonction ventriculaire droite et de la contrainte longitudinale globale. Cependant, l'échocardiographie est incapable de caractériser facilement le tissu myocardique ni d'évaluer la fonction microvasculaire myocardique. L'application de l'imagerie par résonance magnétique cardiovasculaire (RMC) est de plus en plus reconnue et est actuellement la modalité standard pour évaluer les volumes auriculaires/ventriculaires, quantifier la fraction d'éjection et la masse ventriculaire gauche. Il est uniquement capable de fournir des informations sur la morphologie, la fonction, la perfusion, la viabilité et la caractérisation des tissus en un seul examen. Par conséquent, le CMR est un outil idéal pour délimiter les différents phénotypes structurels cardiaques qui ont été décrits chez les patients HFpEF. En plus des paramètres CMR couramment utilisés, il existe un certain nombre d'applications CMR émergentes qui ont le potentiel de faire progresser notre compréhension de HFpEF. Les plus importants d'entre eux sont l'évaluation de l'oxygénation myocardique à l'aide de la CMR sensible à l'oxygène (OS-CMR) et de la fibrose myocardique diffuse à l'aide de la cartographie T1. L'OS-CMR peut évaluer directement l'oxygénation du tissu myocardique et potentiellement mesurer les inadéquations entre la demande et l'offre d'oxygène du myocarde. L'OS-CMR est basée sur le principe des modifications des propriétés paramagnétiques de l'hémoglobine dues aux effets de l'oxygénation. Le passage d'une hémoglobine oxygénée à une hémoglobine désoxygénée entraîne une modification de l'intensité du signal de résonance magnétique (SI). Une désoxygénation myocardique accrue se traduit par une baisse du SI sur les images CMR pondérées en T2. Par conséquent, cela permet une évaluation in vivo de l'ischémie myocardique au niveau tissulaire, en s'appuyant sur l'accumulation de désoxyhémoglobine suite à un stress vasodilatateur. Le changement de SI est quantifié en pourcentage du changement de signal. La fibrose myocardique a été impliquée dans la physiopathologie de l'HFpEF. La fibrose focale de remplacement et la fibrose interstitielle favorisent le remodelage ventriculaire indésirable dans l'HFpEF. Le schéma de fibrose interstitielle est diffus dans HFpEF et ne peut pas être détecté en utilisant la technique de rehaussement tardif au gadolinium. Les récentes améliorations des techniques de cartographie paramétrique (telles que T1, T2 et T2*) ont rendu cliniquement faisable l'évaluation non invasive des changements interstitiels et fibrotiques diffus. Les techniques de cartographie paramétrique CMR T1 permettent de quantifier le volume extracellulaire (VCE), marqueur substitutif de la fibrose diffuse, et ont été validées histologiquement. Il est donc possible que la CMR, associée à l'OS-CMR, à l'imagerie paramétrique et au rehaussement tardif au gadolinium, représente la modalité non invasive idéale pour étudier et comprendre les différents mécanismes physiopathologiques chez les patients atteints d'HFpEF.

Un certain nombre de biomarqueurs associés à l'insuffisance cardiaque sont bien reconnus et la mesure de leurs concentrations dans la circulation peut fournir des informations précieuses sur le diagnostic, le pronostic et la prise en charge. Ces biomarqueurs ont considérablement amélioré la compréhension de la physiopathologie de l'HFpEF, mais seuls quelques-uns sont actuellement utilisés en pratique clinique. La mesure des peptides natriurétiques (BNP ou NT-proBNP) est recommandée par les directives actuelles car ils apportent une valeur ajoutée. Le test de troponine cardiaque est recommandé pour établir le pronostic de l'insuffisance cardiaque aiguë et peut également être utilisé pour le pronostic de l'insuffisance cardiaque chronique. De nouveaux biomarqueurs sont de plus en plus validés et reconnus dans la prise en charge des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Ceux-ci comprennent la galectine-3, ST2, la rénine et le cGMP et ils se modifient en réponse au remodelage cardiaque et à la fibrose. Cependant, le rôle de ces biomarqueurs dans le dysfonctionnement microvasculaire n'a pas été systématiquement étudié dans l'HFpEF.

Actuellement, il n'existe aucune thérapie pharmacologique éprouvée pour les patients atteints d'HFpEF. Cela est évident dans les essais de patients atteints d'HFpEF sur les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine qui n'ont pas démontré de bénéfice clinique significatif. Le sacubitril/valsartan, inhibiteur du récepteur de l'angiotensine de la néprilysine (ARNI), premier de sa catégorie, est prometteur en raison de son profil pharmacodynamique. Il bloque simultanément le système rénine-angiotensine-aldostérone et l'endopeptidase néprilysine. La néprilysine est une enzyme omniprésente qui est responsable de la dégradation de nombreux peptides vasoactifs, y compris les peptides natriurétiques biologiquement actifs. Le sacubitril/valsartan a réduit la mortalité cardiovasculaire et toutes causes confondues chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et réduit la fraction d'éjection, par rapport à l'énalapril. De plus, les biomarqueurs associés à la signalisation profibrotique sont significativement diminués avec la thérapie ARNI chez les patients présentant une fraction d'éjection réduite. Chez les patients atteints d'HFpEF, l'essai de phase II PARAMOUNT-HF a démontré une réduction significative du NT-proBNP avec ARNI par rapport au valsartan. Cependant, dans l'essai PARAGON-HF récemment publié, le sacubitril/valsartan n'a pas entraîné de taux hospitalisations pour insuffisance cardiaque et décès de causes cardiovasculaires chez les patients atteints d'HFpEF. Chez les patients atteints d'HFpEF, l'effet de la thérapie ARNI sur les divers mécanismes physiopathologiques émergents reste inconnu. La fibrose myocardique est un mécanisme physiopathologique important dans l'HFpEF. Les options de traitement pour bloquer ou inverser la fibrose dans l'HFpEF se sont avérées insaisissables. Il a été démontré que les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine induisent une régression de la fibrose myocardique sévère chez les patients hypertendus. Dans les modèles de souris, ARNI améliore le remodelage cardiaque inadapté et la fibrose dans l'hypertrophie induite par la surcharge de pression. Bien qu'il ne soit pas approuvé pour une utilisation dans l'HFpEF, l'ARNI est une option attrayante pour atténuer l'hypertrophie myocardique, la fibrose, l'ischémie et l'altération du couplage ventriculaire-artériel, qui sont tous étroitement liés à l'augmentation des pressions de remplissage ventriculaire gauche, une caractéristique commune de ce syndrome aux multiples facettes.

Ainsi, il reste un énorme besoin non satisfait d'un traitement efficace dans le groupe de patients HFpEF. HFpEF est un syndrome hétérogène, avec différents degrés de contribution de divers processus physiopathologiques. Chez les patients atteints d'HFpEF, l'effet de la thérapie ARNI sur les différents phénotypes structurels postulés reste inexploré. ARNI a le potentiel de réduire à la fois l'ischémie et la fibrose, et les deux peuvent être mesurés avec précision en utilisant la CMR. Par conséquent, en combinant la RMC avec l'échocardiographie, les chercheurs visent à évaluer l'effet de l'ARNI sur la désoxygénation myocardique au stress et à la fibrose myocardique, et à corréler cela aux modifications de la fonction myocardique systolique et diastolique chez les patients HFpEF.