Undersøgelse af Sacubitril/ValsarTan på myokardial iltning og fibrose ved hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion (PRISTINE-HF)

Hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion (HFpEF) er stigende i forekomst og tegner sig for en tredjedel til halvdelen af ​​alle hjertesvigtsindlæggelser på verdensplan. Det skildrer en betydelig byrde i form af prævalens, sygelighed og dødelighed. Det er et komplekst klinisk syndrom karakteriseret ved adskillige patofysiologiske mekanismer, der påvirker hjertets struktur og funktion, kulminerende med øget ventrikulært fyldningstryk. Definitionen af ​​HFpEF forbliver et koncept under udvikling, og den nøjagtige definition af forskellige lærde samfund er ikke ensartet. De seneste ANZ-retningslinjer for hjertesvigt definerer HFpEF som tilstedeværelsen af ​​typiske symptomer med eller uden tegn på hjertesvigt, med en målt venstre ventrikulær ejektionsfraktion på mindst 50 % og objektiv evidens for relevant strukturel hjertesygdom eller diastolisk dysfunktion uden en alternativ årsag. På trods af nogle almindelige kliniske træk er der heterogenitet i årsagerne til HFpEF, og det er sandsynligt, at det repræsenterer en bred kohorte af patienter med en række komorbide tilstande. Ud over klinisk variabilitet er der morfologisk og funktionel variabilitet på myokardieniveau. For eksempel, mens venstre ventrikulær hypertrofi og venstre atriel dilatation traditionelt betragtes som morfologiske kendetegn, er de ikke universelt til stede, og en tredjedel til halvdelen af ​​patienterne udviser ikke en eller begge af disse træk. Selvom diastolisk dysfunktion betragtes som en ufravigelig betingelse for sygdommen og anerkendes i de nuværende retningslinjer, har op til en tredjedel af HFpEF-patienter i ekkokardiografiske delstudier normal diastolisk funktion, selv i nærvær af forhøjede natriuretiske peptider.

De heterogene fænotyper i HFpEF har potentielt forvirret tidligere forsøg. Derfor repræsenterer identifikation af forskellige strukturelle fænotyper, der er i stand til at segmentere HFpEF-populationen i relevante patofysiologiske kategorier, en lovende tilgang. Post-mortem endomyokardiebiopsiundersøgelser fra HFpEF-patienter har antydet, at nogle af de kardiale strukturelle fænotyper er relateret til myocythypertrofi, interstitiel fibrose, myokardiebetændelse på grund af oxidativt stress og epikardiekoronararteriesygdom. Derudover er en bedre forståelse af de mekanismer, der bidrager til patofysiologien af ​​HFpEF, dukker op fra prækliniske, interventionelle og mekanistiske undersøgelser. I HFpEF fører proinflammatoriske kardiovaskulære og ikke-kardiovaskulære sameksisterende tilstande (f.eks. hypertension, fedme) til systemisk mikrovaskulær endotelinflammation. Dette resulterer i myokardiebetændelse og fibrose, stigninger i oxidativt stress og ændringer i cardiomyocytsignaleringsveje. Disse ændringer fremmer kardiomyocytomdannelse og dysfunktion såvel som koronar mikrovaskulær dysfunktion. En nylig undersøgelse viste, at der er en høj forekomst af koronar mikrovaskulær dysfunktion i HFpEF selv i fravær af ikke-revaskulariseret makrovaskulær koronararteriesygdom og var korreleret med markører for hjertesvigtsgrad.

Hjertebilleddannelse er afgørende i evalueringen af ​​patienter med mistanke om HFpEF. 2D ekkokardiografi er i stand til non-invasivt at måle venstre ventrikulær systolisk og diastolisk dysfunktion, samt karakterisere venstre ventrikelfyldningstryk. Ekkokardiografiske data tilføjer inkrementel prognostisk information hos patienter med HFpEF. Disse omfatter vurdering af venstre ventrikelhypertrofi, venstre atriumvolumen, E/e'-forhold, trikuspidal regurgitationshastighed, højre ventrikelfunktion og global longitudinel belastning. Imidlertid er ekkokardiografi ikke i stand til let at karakterisere myokardievæv eller vurdere myokardie mikrovaskulær funktion. Anvendelsen af ​​kardiovaskulær magnetisk resonans (CMR) billeddannelse er i stigende grad anerkendt og er i øjeblikket standardmodaliteten til vurdering af atrielle/ventrikulære volumener, kvantificering af ejektionsfraktion og venstre ventrikelmasse. Det er unikt i stand til at give information om morfologi, funktion, perfusion, levedygtighed og vævskarakterisering i en enkelt undersøgelse. Derfor er CMR et ideelt værktøj til at afgrænse de forskellige hjertestrukturelle fænotyper, der er blevet beskrevet hos HFpEF-patienter. Ud over rutinemæssigt anvendte CMR-parametre er der en række nye CMR-applikationer, der har potentialet til at fremme vores forståelse af HFpEF. De vigtige blandt dem er vurderingen af ​​myokardieiltning ved hjælp af Oxygen Sensitive CMR (OS-CMR) og diffus myokardiefibrose ved hjælp af T1-kortlægning. OS-CMR kan direkte vurdere iltningen af ​​myokardievævet og potentielt måle uoverensstemmelser i myokardiets iltbehov og -forsyning. OS-CMR er baseret på princippet om ændringer af hæmoglobins paramagnetiske egenskaber på grund af virkningerne af iltning. Ændringen fra iltet til deoxygeneret hæmoglobin fører til en ændring i den magnetiske resonanssignalintensitet (SI). En øget myokardie-deoxygenering afspejles som et fald i SI på de T2-vægtede CMR-billeder. Derfor tillader dette in vivo vurdering af myokardieiskæmi på vævsniveau, afhængigt af akkumulering af de-oxyhæmoglobin efter vasodilator stress. Ændringen i SI kvantificeres som en procentdel af signalændringen. Myokardiefibrose er blevet impliceret i patofysiologien af ​​HFpEF. Både fokal erstatningsfibrose og interstitiel fibrose fremmer ugunstig ventrikulær ombygning i HFpEF. Mønstret for interstitiel fibrose er diffust i HFpEF og kan ikke påvises ved brug af den sene gadoliniumforstærkningsteknik. Nylige forbedringer i parametriske kortlægningsteknikker (såsom T1, T2 og T2*) har gjort ikke-invasiv vurdering af diffuse interstitielle og fibrotiske ændringer klinisk mulig. CMR T1 parametriske kortlægningsteknikker muliggør kvantificering af det ekstracellulære volumen (ECV), en surrogatmarkør for diffus fibrose, og er blevet valideret histologisk. Derfor er det muligt, at CMR sammen med OS-CMR, parametrisk billeddannelse og sen gadoliniumforstærkning repræsenterer den ideelle ikke-invasive modalitet til at studere og forstå de forskellige patofysiologiske mekanismer hos HFpEF-patienter.

En række biomarkører forbundet med hjertesvigt er velkendte, og måling af deres koncentrationer i cirkulationen kan give værdifuld information om diagnose, prognose og behandling. Disse biomarkører har væsentligt forbedret forståelsen af ​​patofysiologien af ​​HFpEF, men kun nogle få bliver i øjeblikket brugt i klinisk praksis. Måling af natriuretiske peptider (BNP eller NT-proBNP) anbefales i henhold til gældende retningslinjer, da de giver inkrementel værdi. Hjerte-troponintest anbefales for at etablere prognose ved akut hjertesvigt og kan også bruges til prognosticering ved kronisk hjertesvigt. Nye biomarkører bliver i stigende grad valideret og anerkendt i behandlingen af ​​patienter med hjertesvigt. Disse omfatter galectin-3, ST2, renin og cGMP, og de ændrer sig som reaktion på hjerteomdannelse og fibrose. Imidlertid er disse biomarkørers rolle i mikrovaskulær dysfunktion ikke blevet systematisk undersøgt i HFpEF.

I øjeblikket er der ingen dokumenterede farmakologiske behandlinger til patienter med HFpEF. Dette er tydeligt i forsøg med HFpEF-patienter med betablokkere, calciumkanalblokkere, angiotensinkonverterende enzymhæmmere og angiotensinreceptorblokkere, som ikke har vist en signifikant klinisk fordel. Den første i klassen angiotensin-receptor neprilysin-hæmmer (ARNI) sacubitril/valsartan lover på baggrund af dens farmakodynamiske profil. Det blokerer samtidig renin-angiotensin-aldosteron-systemet og endopeptidasen neprilysin. Neprilysin er et allestedsnærværende enzym, der er ansvarlig for nedbrydningen af ​​mange vasoaktive peptider, herunder de biologisk aktive natriuretiske peptider. Sacubitril/valsartan har reduceret kardiovaskulær mortalitet og dødelighed af alle årsager hos patienter med hjertesvigt og reduceret ejektionsfraktion sammenlignet med enalapril. Derudover er biomarkørerne forbundet med profibrotisk signalering signifikant reduceret med ARNI-behandling hos patienter med reduceret ejektionsfraktion. Hos HFpEF-patienter har PARAMOUNT-HF fase II-studiet vist signifikant reduktion af NT-proBNP med ARNI sammenlignet med Valsartan. I det nyligt offentliggjorte PARAGON-HF-studie resulterede sacubitril/valsartan imidlertid ikke i en signifikant lavere totalrate. indlæggelser for hjertesvigt og død af kardiovaskulære årsager blandt patienter med HFpEF. Hos patienter med HFpEF forbliver effekten af ​​ARNI-terapi på de forskellige nye patofysiologiske mekanismer ukendt. Myokardiefibrose er en vigtig patofysiologisk mekanisme i HFpEF. Behandlingsmuligheder for at blokere eller vende fibrose i HFpEF har vist sig at være uhåndgribelige. Angiotensin-receptorblokkere har vist sig at inducere regression af svær myokardiefibrose hos hypertensive patienter. I musemodeller forbedrer ARNI maladaptiv hjerteomdannelse og fibrose ved trykoverbelastningsinduceret hypertrofi. Selvom det ikke er godkendt til brug i HFpEF, er ARNI en attraktiv mulighed for at afbøde myokardiehypertrofi, fibrose, iskæmi og nedsat ventrikulær-arteriel kobling, som alle er tæt forbundet med øget venstre ventrikelfyldningstryk, et almindeligt kendetegn for dette mangefacetterede syndrom.

Der er således fortsat et enormt udækket behov for effektiv terapi i gruppen af ​​HFpEF-patienter. HFpEF er et heterogent syndrom, med forskellige grader af bidrag fra forskellige patofysiologiske processer. Hos patienter med HFpEF forbliver effekten af ​​ARNI-terapi på de forskellige postulerede strukturelle fænotyper uudforsket. ARNI har potentialet til at reducere både iskæmi og fibrose, og begge kan måles nøjagtigt ved hjælp af CMR. Derfor sigter efterforskerne ved at kombinere CMR med ekkokardiografi på at vurdere effekten af ​​ARNI på myokardiedeoxygenering ved stress og myokardiefibrose, og korrelere dette med ændringer i myokardie systolisk og diastolisk funktion hos HFpEF patienter.