Badanie sakubitrilu/walsartanu na dotlenienie mięśnia sercowego i zwłóknienie w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (PRISTINE-HF)

Częstość występowania niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) wzrasta i stanowi od jednej trzeciej do połowy wszystkich przyjęć z powodu niewydolności serca na całym świecie. Przedstawia znaczne obciążenie pod względem rozpowszechnienia, zachorowalności i śmiertelności. Jest to złożony zespół kliniczny charakteryzujący się wielorakimi mechanizmami patofizjologicznymi wpływającymi na strukturę i czynność serca, których kulminacją jest zwiększone ciśnienie napełniania komór. Definicja HFpEF pozostaje koncepcją ewoluującą, a dokładna definicja różnych towarzystw naukowych nie jest jednolita. Najnowsze wytyczne ANZ dotyczące niewydolności serca definiują HFpEF jako obecność typowych objawów z objawami niewydolności serca lub bez, z zmierzoną frakcją wyrzutową lewej komory wynoszącą co najmniej 50% i obiektywnymi dowodami istotnej strukturalnej choroby serca lub dysfunkcji rozkurczowej bez alternatywnej przyczyny. Pomimo pewnych wspólnych cech klinicznych, istnieje niejednorodność przyczyn HFpEF i jest prawdopodobne, że reprezentuje ona szeroką kohortę pacjentów z szeregiem chorób współistniejących. Oprócz zmienności klinicznej istnieje zmienność morfologiczna i funkcjonalna na poziomie mięśnia sercowego. Na przykład, podczas gdy przerost lewej komory i poszerzenie lewego przedsionka są tradycyjnie uważane za morfologiczne cechy charakterystyczne, nie są one powszechnie obecne, a jedna trzecia do połowy pacjentów nie wykazuje jednej lub obu tych cech. Ponadto, podczas gdy dysfunkcja rozkurczowa jest uważana za warunek sine qua non choroby i jest uznawana w aktualnych wytycznych, nawet jedna trzecia pacjentów z HFpEF w badaniach echokardiograficznych ma prawidłową funkcję rozkurczową, nawet w obecności podwyższonych peptydów natriuretycznych.

Heterogenne fenotypy w HFpEF potencjalnie zakłóciły poprzednie próby. Dlatego identyfikacja różnych fenotypów strukturalnych zdolnych do segmentacji populacji HFpEF na odpowiednie kategorie patofizjologiczne stanowi obiecujące podejście. Badania pośmiertnej biopsji endomiokardialnej pacjentów z HFpEF sugerują, że niektóre fenotypy strukturalne serca są związane z przerostem miocytów, zwłóknieniem śródmiąższowym, zapaleniem mięśnia sercowego spowodowanym stresem oksydacyjnym i chorobą wieńcową nasierdzia. Ponadto lepsze zrozumienie mechanizmów, które przyczyniają się do patofizjologii HFpEF, wynika z badań przedklinicznych, interwencyjnych i mechanistycznych. W HFpEF współistniejące prozapalne choroby sercowo-naczyniowe i inne niż sercowo-naczyniowe (np. nadciśnienie tętnicze, otyłość) prowadzą do ogólnoustrojowego zapalenia śródbłonka mikronaczyniowego. Powoduje to zapalenie i zwłóknienie mięśnia sercowego, wzrost stresu oksydacyjnego i zmiany w szlakach sygnałowych kardiomiocytów. Zmiany te sprzyjają przebudowie i dysfunkcji kardiomiocytów, jak również dysfunkcji mikrokrążenia wieńcowego. Niedawne badanie wykazało, że w HFpEF występuje duża częstość dysfunkcji mikrokrążenia wieńcowego, nawet przy braku nierewaskularyzowanej choroby makroangiopatii wieńcowej i była skorelowana z markerami ciężkości niewydolności serca.

Obrazowanie serca ma kluczowe znaczenie w ocenie pacjentów z podejrzeniem HFpEF. Echokardiografia 2D umożliwia nieinwazyjny pomiar dysfunkcji skurczowej i rozkurczowej lewej komory, a także scharakteryzowanie ciśnień napełniania lewej komory. Dane echokardiograficzne dodają dodatkowe informacje prognostyczne u pacjentów z HFpEF. Obejmują one ocenę przerostu lewej komory, objętości lewego przedsionka, stosunku E/e', szybkości niedomykalności zastawki trójdzielnej, funkcji prawej komory oraz globalnego obciążenia podłużnego. Jednak echokardiografia nie jest w stanie łatwo scharakteryzować tkanki mięśnia sercowego ani ocenić funkcji mikrokrążenia mięśnia sercowego. Zastosowanie rezonansu magnetycznego układu sercowo-naczyniowego (CMR) jest coraz bardziej rozpoznawalne i jest obecnie standardową metodą oceny objętości przedsionków/komor, ilościowego określania frakcji wyrzutowej i masy lewej komory. Jest w wyjątkowy sposób w stanie dostarczyć informacji na temat morfologii, funkcji, perfuzji, żywotności i charakterystyki tkanek w jednym badaniu. Dlatego CMR jest idealnym narzędziem do określenia różnych fenotypów strukturalnych serca, które zostały opisane u pacjentów z HFpEF. Oprócz rutynowo używanych parametrów CMR, istnieje szereg pojawiających się aplikacji CMR, które mogą poszerzyć naszą wiedzę na temat HFpEF. Ważnymi z nich są ocena utlenowania mięśnia sercowego za pomocą Oxygen Sensitive CMR (OS-CMR) oraz rozlane włóknienie mięśnia sercowego za pomocą mapowania T1. OS-CMR może bezpośrednio oceniać utlenowanie tkanki mięśnia sercowego i potencjalnie mierzyć niedopasowania w zapotrzebowaniu i podaży tlenu w mięśniu sercowym. OS-CMR opiera się na zasadzie zmiany właściwości paramagnetycznych hemoglobiny pod wpływem utleniania. Zmiana z utlenionej na odtlenioną hemoglobinę prowadzi do zmiany intensywności sygnału rezonansu magnetycznego (SI). Zwiększona deoksygenacja mięśnia sercowego jest odzwierciedlona jako spadek SI na obrazach CMR ważonych T2. Pozwala to zatem na ocenę in vivo niedokrwienia mięśnia sercowego na poziomie tkankowym, opierając się na akumulacji dezoksyhemoglobiny po stresie rozszerzającym naczynia krwionośne. Zmiana SI jest określana ilościowo jako procent zmiany sygnału. Zwłóknienie mięśnia sercowego odgrywa rolę w patofizjologii HFpEF. Zarówno zwłóknienie ogniskowe zastępcze, jak i zwłóknienie śródmiąższowe sprzyjają niekorzystnej przebudowie komór w HFpEF. Wzór zwłóknienia śródmiąższowego jest rozproszony w HFpEF i nie można go wykryć za pomocą techniki późnego wzmocnienia gadolinem. Niedawne ulepszenia technik mapowania parametrycznego (takich jak T1, T2 i T2*) sprawiły, że nieinwazyjna ocena rozlanych zmian śródmiąższowych i włóknistych stała się klinicznie możliwa. Techniki mapowania parametrycznego CMR T1 umożliwiają ilościową ocenę objętości pozakomórkowej (ECV), zastępczego markera rozlanego włóknienia i zostały potwierdzone histologicznie. Dlatego możliwe jest, że CMR wraz z OS-CMR, obrazowaniem parametrycznym i późnym wzmocnieniem po gadolinie stanowi idealną nieinwazyjną metodę badania i zrozumienia różnych mechanizmów patofizjologicznych u pacjentów z HFpEF.

Szereg biomarkerów związanych z niewydolnością serca jest dobrze poznanych, a pomiar ich stężenia w krążeniu może dostarczyć cennych informacji na temat diagnozy, rokowania i postępowania. Te biomarkery znacznie poprawiły zrozumienie patofizjologii HFpEF, jednak tylko kilka z nich jest obecnie stosowanych w praktyce klinicznej. Aktualne wytyczne zalecają oznaczanie peptydów natriuretycznych (BNP lub NT-proBNP), ponieważ zapewniają one wartość przyrostową. Badanie troponin sercowych jest zalecane w celu ustalenia rokowania w ostrej niewydolności serca i może być również stosowane do prognozowania w przewlekłej niewydolności serca. Nowe biomarkery są coraz częściej zatwierdzane i uznawane w opiece nad pacjentami z niewydolnością serca. Należą do nich galektyna-3, ST2, renina i cGMP, które zmieniają się w odpowiedzi na przebudowę serca i zwłóknienie. Jednak rola tych biomarkerów w dysfunkcji mikrokrążenia nie była systematycznie badana w HFpEF.

Obecnie nie ma sprawdzonych terapii farmakologicznych dla pacjentów z HFpEF. Jest to widoczne w badaniu pacjentów z HFpEF na beta-blokerach, blokerach kanału wapniowego, inhibitorach enzymu konwertującego angiotensynę i blokerach receptora angiotensyny, które nie wykazały znaczącej korzyści klinicznej. Pierwszy w swojej klasie inhibitor neprylizyny receptora angiotensyny (ARNI), sakubitryl/walsartan, jest obiecujący w oparciu o jego profil farmakodynamiczny. Jednocześnie blokuje układ renina-angiotensyna-aldosteron i endopeptydazę neprylizynę. Neprylizyna jest wszechobecnym enzymem odpowiedzialnym za rozkład wielu peptydów wazoaktywnych, w tym biologicznie czynnych peptydów natriuretycznych. Sakubitryl/walsartan zmniejsza śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z niewydolnością serca i zmniejszoną frakcją wyrzutową w porównaniu z enalaprylem. Ponadto biomarkery związane z sygnalizacją profibrotyczną są znacznie zmniejszone podczas terapii ARNI u pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową. U pacjentów z HFpEF badanie II fazy PARAMOUNT-HF wykazało istotne zmniejszenie NT-proBNP przy zastosowaniu ARNI w porównaniu z walsartanem. Jednak w niedawno opublikowanym badaniu PARAGON-HF połączenie sakubitrylu/walsartanu nie skutkowało istotnie niższym odsetkiem całkowitej hospitalizacji z powodu niewydolności serca i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych wśród pacjentów z HFpEF. U pacjentów z HFpEF wpływ terapii ARNI na różne pojawiające się mechanizmy patofizjologiczne pozostaje nieznany. Zwłóknienie mięśnia sercowego jest ważnym mechanizmem patofizjologicznym w HFpEF. Możliwości leczenia w celu zablokowania lub odwrócenia zwłóknienia w HFpEF okazały się nieuchwytne. Wykazano, że blokery receptora angiotensyny indukują regresję ciężkiego zwłóknienia mięśnia sercowego u pacjentów z nadciśnieniem. W modelach mysich ARNI łagodzi nieadaptacyjną przebudowę serca i zwłóknienie w przeroście wywołanym przeciążeniem ciśnieniowym. Chociaż nie został zatwierdzony do stosowania w HFpEF, ARNI jest atrakcyjną opcją łagodzenia przerostu mięśnia sercowego, zwłóknienia, niedokrwienia i upośledzenia sprzężenia komorowo-tętniczego, które są ściśle związane ze zwiększonymi ciśnieniami napełniania lewej komory, wspólną cechą charakterystyczną tego wieloaspektowego zespołu.

Pozostaje zatem ogromna niezaspokojona potrzeba skutecznej terapii w grupie chorych z HFpEF. HFpEF jest zespołem heterogennym, z różnym stopniem udziału różnych procesów patofizjologicznych. U pacjentów z HFpEF wpływ terapii ARNI na różne postulowane fenotypy strukturalne pozostaje niezbadany. ARNI może zmniejszyć zarówno niedokrwienie, jak i zwłóknienie, a oba te czynniki można dokładnie zmierzyć za pomocą CMR. Dlatego, łącząc CMR z echokardiografią, badacze zamierzają ocenić wpływ ARNI na deoksygenację mięśnia sercowego w stresie i zwłóknieniu mięśnia sercowego oraz skorelować to ze zmianami funkcji skurczowej i rozkurczowej mięśnia sercowego u pacjentów z HFpEF.