Studie van Sacubitril/ValsarTan op myocardiale oxygenatie en fibrose bij hartfalen met behouden ejectiefractie (PRISTINE-HF)

Hartfalen met geconserveerde ejectiefractie (HFpEF) neemt toe in incidentie en vertegenwoordigt een derde tot de helft van alle opnames voor hartfalen wereldwijd. Het geeft een aanzienlijke last weer in termen van prevalentie, morbiditeit en mortaliteit. Het is een complex klinisch syndroom dat wordt gekenmerkt door meerdere pathofysiologische mechanismen die de structuur en functie van het hart beïnvloeden, met als hoogtepunt een verhoogde ventriculaire vullingsdruk. De definitie van HFpEF blijft een evoluerend concept en de exacte definitie door verschillende wetenschappelijke genootschappen is niet uniform. De recente ANZ-richtlijnen voor hartfalen definiëren HFpEF als de aanwezigheid van typische symptomen met of zonder tekenen van hartfalen, met een gemeten linkerventrikelejectiefractie van ten minste 50% en objectief bewijs van relevante structurele hartziekte of diastolische disfunctie zonder alternatieve oorzaak. Ondanks enkele gemeenschappelijke klinische kenmerken, is er heterogeniteit in de oorzaken van HFpEF, en het is waarschijnlijk dat het een breed cohort van patiënten met een reeks comorbide aandoeningen vertegenwoordigt. Naast klinische variabiliteit is er morfologische en functionele variabiliteit op myocardniveau. Hoewel bijvoorbeeld linkerventrikelhypertrofie en linkeratriumdilatatie traditioneel als morfologische kenmerken worden beschouwd, zijn ze niet overal aanwezig en vertoont een derde tot de helft van de patiënten een of beide van deze kenmerken niet. Bovendien, terwijl diastolische disfunctie wordt beschouwd als een conditio sine qua non van de ziekte, en wordt erkend in de huidige richtlijnen, heeft tot een derde van de HFpEF-patiënten in echocardiografische subonderzoeken een normale diastolische functie, zelfs in de aanwezigheid van verhoogde natriuretische peptiden.

De heterogene fenotypes in HFpEF hebben eerdere onderzoeken mogelijk verward. Daarom is de identificatie van verschillende structurele fenotypes die in staat zijn om de HFpEF-populatie in relevante pathofysiologische categorieën te segmenteren, een veelbelovende benadering. Post-mortem endomyocardiale biopsiestudies van HFpEF-patiënten hebben gesuggereerd dat sommige van de cardiale structurele fenotypes verband houden met myocythypertrofie, interstitiële fibrose, myocardontsteking als gevolg van oxidatieve stress en epicardiale coronaire hartziekte. Bovendien komt er een beter begrip van de mechanismen die bijdragen aan de pathofysiologie van HFpEF uit preklinische, interventionele en mechanistische studies. Bij HFpEF leiden pro-inflammatoire cardiovasculaire en niet-cardiovasculaire naast elkaar bestaande aandoeningen (bijv. hypertensie, obesitas) tot systemische microvasculaire endotheelontsteking. Dit resulteert in myocardiale ontsteking en fibrose, toename van oxidatieve stress en veranderingen in de signaalroutes van cardiomyocyten. Deze veranderingen bevorderen de remodellering en disfunctie van cardiomyocyten, evenals coronaire microvasculaire disfunctie. Een recente studie toonde aan dat er een hoge prevalentie is van coronaire microvasculaire disfunctie in HFpEF, zelfs in de afwezigheid van niet-gerevasculariseerde macrovasculaire coronaire hartziekte en was gecorreleerd met markers van de ernst van hartfalen.

Cardiale beeldvorming is cruciaal bij de evaluatie van patiënten met verdenking op HFpEF. 2D-echocardiografie is in staat om op niet-invasieve wijze de systolische en diastolische disfunctie van de linkerventrikel te meten en de vuldruk van de linkerventrikel te karakteriseren. Echocardiografische gegevens voegen incrementele prognostische informatie toe bij patiënten met HFpEF. Deze omvatten beoordeling van linkerventrikelhypertrofie, linkeratriumvolume, E/e'-ratio, tricuspidalisregurgitatiesnelheid, rechterventrikelfunctie en globale longitudinale belasting. Echocardiografie is echter niet in staat om myocardweefsel gemakkelijk te karakteriseren of de microvasculaire functie van het myocard te beoordelen. De toepassing van cardiovasculaire magnetische resonantie (CMR)-beeldvorming wordt steeds meer erkend en is momenteel de standaardmodaliteit voor het beoordelen van atriale / ventriculaire volumes, het kwantificeren van ejectiefractie en linkerventrikelmassa. Het is uniek in staat om in één enkel onderzoek informatie te verschaffen over morfologie, functie, perfusie, levensvatbaarheid en weefselkarakterisering. Daarom is CMR een ideaal hulpmiddel om de verschillende cardiale structurele fenotypes af te bakenen die zijn beschreven bij HFpEF-patiënten. Naast routinematig gebruikte CMR-parameters zijn er een aantal opkomende CMR-toepassingen die het potentieel hebben om ons begrip van HFpEF te vergroten. De belangrijkste hiervan zijn de beoordeling van myocardiale oxygenatie met behulp van Oxygen Sensitive CMR (OS-CMR) en diffuse myocardiale fibrose met behulp van T1-mapping. OS-CMR kan de zuurstofvoorziening van het myocardweefsel direct beoordelen en mogelijk mismatches in de vraag naar en het aanbod van myocardiale zuurstof meten. OS-CMR is gebaseerd op het principe van veranderingen van paramagnetische eigenschappen van hemoglobine als gevolg van de effecten van oxygenatie. De verandering van zuurstofrijk naar zuurstofarm hemoglobine leidt tot een verandering in de magnetische resonantie signaalintensiteit (SI). Een verhoogde deoxygenatie van het myocard wordt weerspiegeld als een daling van de SI op de T2-gewogen CMR-beelden. Daarom maakt dit in vivo beoordeling van myocardischemie op weefselniveau mogelijk, waarbij wordt uitgegaan van accumulatie van deoxyhemoglobine na vaatverwijdende stress. De verandering in SI wordt gekwantificeerd als een percentage van de signaalverandering. Myocardiale fibrose is betrokken bij de pathofysiologie van HFpEF. Zowel focale vervangingsfibrose als interstitiële fibrose bevorderen ongunstige ventriculaire remodellering in HFpEF. Het patroon van interstitiële fibrose is diffuus in HFpEF en kan niet worden gedetecteerd met behulp van de late gadolinium-verbeteringstechniek. Recente verbeteringen in parametrische mappingtechnieken (zoals T1, T2 en T2*) hebben een niet-invasieve beoordeling van diffuse interstitiële en fibrotische veranderingen klinisch mogelijk gemaakt. CMR T1 parametrische mappingtechnieken maken kwantificering van het extracellulaire volume (ECV), een surrogaatmarker van diffuse fibrose, mogelijk en zijn histologisch gevalideerd. Daarom is het mogelijk dat CMR samen met OS-CMR, parametrische beeldvorming en late gadolinium-verbetering de ideale niet-invasieve modaliteit vertegenwoordigt om de verschillende pathofysiologische mechanismen bij HFpEF-patiënten te bestuderen en te begrijpen.

Een aantal biomarkers die verband houden met hartfalen worden goed herkend en het meten van hun concentraties in de bloedsomloop kan waardevolle informatie opleveren over de diagnose, prognose en behandeling. Deze biomarkers hebben het begrip van de pathofysiologie van HFpEF aanzienlijk verbeterd, maar slechts enkele worden momenteel in de klinische praktijk gebruikt. De meting van natriuretische peptiden (BNP of NT-proBNP) wordt aanbevolen door de huidige richtlijnen omdat ze een incrementele waarde bieden. Cardiale troponinetesten worden aanbevolen om de prognose vast te stellen bij acuut hartfalen en kunnen ook worden gebruikt voor de prognose bij chronisch hartfalen. Nieuwe biomarkers worden steeds meer gevalideerd en erkend in de zorg voor patiënten met hartfalen. Deze omvatten galectine-3, ST2, renine en cGMP en ze veranderen als reactie op cardiale remodellering en fibrose. De rol van deze biomarkers bij microvasculaire disfunctie is echter niet systematisch bestudeerd in HFpEF.

Momenteel zijn er geen bewezen farmacologische therapieën voor patiënten met HFpEF. Dit blijkt duidelijk uit HFpEF-patiëntenstudies met bètablokkers, calciumantagonisten, angiotensine-converterend-enzymremmers en angiotensine-receptorblokkers die geen significant klinisch voordeel hebben aangetoond. De eersteklas angiotensinereceptor-neprilysineremmer (ARNI) sacubitril/valsartan is veelbelovend op basis van zijn farmacodynamische profiel. Het blokkeert tegelijkertijd het renine-angiotensine-aldosteronsysteem en de endopeptidase neprilysine. Neprilysin is een alomtegenwoordig enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van vele vasoactieve peptiden, waaronder de biologisch actieve natriuretische peptiden. Sacubitril/valsartan heeft de cardiovasculaire en mortaliteit door alle oorzaken verminderd bij patiënten met hartfalen en verminderde ejectiefractie, in vergelijking met enalapril. Bovendien zijn de biomarkers geassocieerd met profibrotische signalering aanzienlijk verminderd met ARNI-therapie bij patiënten met een verminderde ejectiefractie. Bij HFpEF-patiënten heeft de PARAMOUNT-HF Fase II-studie een significante reductie van NT-proBNP met ARNI aangetoond in vergelijking met Valsartan. In de recent gepubliceerde PARAGON-HF-studie resulteerde sacubitril/valsartan echter niet in een significant lager percentage totale ziekenhuisopnames voor hartfalen en overlijden door cardiovasculaire oorzaken bij patiënten met HFpEF. Bij patiënten met HFpEF blijft het effect van ARNI-therapie op de verschillende opkomende pathofysiologische mechanismen onbekend. Myocardiale fibrose is een belangrijk pathofysiologisch mechanisme bij HFpEF. Behandelingsopties om fibrose in HFpEF te blokkeren of om te keren zijn ongrijpbaar gebleken. Van angiotensine-receptorblokkers is aangetoond dat ze regressie van ernstige myocardfibrose bij hypertensieve patiënten induceren. In muismodellen verbetert ARNI onaangepaste cardiale remodellering en fibrose bij door drukoverbelasting veroorzaakte hypertrofie. Hoewel het niet is goedgekeurd voor gebruik bij HFpEF, is ARNI een aantrekkelijke optie om myocardhypertrofie, fibrose, ischemie en verminderde ventriculaire-arteriële koppeling te verminderen, die allemaal nauw verband houden met verhoogde linkerventrikelvuldruk, een algemeen kenmerk van dit veelzijdige syndroom.

Er blijft dus een enorme onvervulde behoefte aan effectieve therapie in de groep HFpEF-patiënten. HFpEF is een heterogeen syndroom, met verschillende mate van bijdrage van verschillende pathofysiologische processen. Bij patiënten met HFpEF blijft het effect van ARNI-therapie op de verschillende gepostuleerde structurele fenotypes onontgonnen. ARNI heeft het potentieel om zowel ischemie als fibrose te verminderen, en beide kunnen nauwkeurig worden gemeten met behulp van CMR. Door CMR te combineren met echocardiografie, proberen de onderzoekers daarom het effect van ARNI op myocardiale deoxygenatie bij stress en myocardiale fibrose te beoordelen, en dit te correleren met veranderingen in de systolische en diastolische functie van het myocard bij HFpEF-patiënten.