Изучение влияния сакубитрила/валсартана на оксигенацию миокарда и фиброз при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (PRISTINE-HF)

Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) растет по частоте и составляет от одной трети до половины всех госпитализаций по поводу сердечной недостаточности во всем мире. Он представляет собой значительное бремя с точки зрения распространенности, заболеваемости и смертности. Это сложный клинический синдром, характеризующийся множественными патофизиологическими механизмами, влияющими на структуру и функцию сердца, что приводит к повышению давления наполнения желудочков. Определение HFpEF остается развивающейся концепцией, и точное определение, данное различными учеными обществами, не является единым. Недавние рекомендации ANZ по сердечной недостаточности определяют HFpEF как наличие типичных симптомов с признаками сердечной недостаточности или без них, с измеренной фракцией выброса левого желудочка не менее 50% и объективными признаками соответствующего структурного заболевания сердца или диастолической дисфункции без альтернативной причины. Несмотря на некоторые общие клинические признаки, причины HFpEF гетерогенны, и вполне вероятно, что она представляет собой широкую когорту пациентов с рядом сопутствующих заболеваний. В дополнение к клинической изменчивости существует морфологическая и функциональная изменчивость на уровне миокарда. Например, хотя гипертрофия левого желудочка и дилатация левого предсердия традиционно считаются морфологическими признаками, они не всегда присутствуют, и от одной трети до половины пациентов не демонстрируют ни одного, ни обоих этих признаков. Кроме того, в то время как диастолическая дисфункция считается непременным условием заболевания и признается в текущих рекомендациях, до одной трети пациентов с HFpEF в эхокардиографических субисследованиях имеют нормальную диастолическую функцию даже в присутствии повышенных натрийуретических пептидов.

Гетерогенные фенотипы при HFpEF потенциально мешали предыдущим исследованиям. Таким образом, идентификация различных структурных фенотипов, способных сегментировать популяцию HFpEF на соответствующие патофизиологические категории, представляет собой многообещающий подход. Посмертные исследования эндомиокардиальной биопсии пациентов с HFpEF показали, что некоторые структурные фенотипы сердца связаны с гипертрофией миоцитов, интерстициальным фиброзом, воспалением миокарда из-за окислительного стресса и поражением эпикардиальной коронарной артерии. Кроме того, лучшее понимание механизмов, влияющих на патофизиологию HFpEF, появляется благодаря доклиническим, интервенционным и механистическим исследованиям. При HFpEF провоспалительные сердечно-сосудистые и несердечно-сосудистые сосуществующие состояния (например, гипертония, ожирение) приводят к системному микрососудистому эндотелиальному воспалению. Это приводит к воспалению и фиброзу миокарда, усилению окислительного стресса и изменению сигнальных путей кардиомиоцитов. Эти изменения способствуют ремоделированию и дисфункции кардиомиоцитов, а также коронарной микрососудистой дисфункции. Недавнее исследование показало, что существует высокая распространенность коронарной микрососудистой дисфункции при HFpEF даже в отсутствие неваскуляризированной макрососудистой болезни коронарных артерий, и она коррелирует с маркерами тяжести сердечной недостаточности.

Кардиологическая визуализация имеет ключевое значение в оценке пациентов с подозрением на HFpEF. Двухмерная эхокардиография позволяет неинвазивно измерять систолическую и диастолическую дисфункцию левого желудочка, а также характеризовать давление наполнения левого желудочка. Эхокардиографические данные добавляют дополнительную прогностическую информацию у пациентов с HFpEF. К ним относятся оценка гипертрофии левого желудочка, объема левого предсердия, соотношения E/e', скорости трикуспидальной регургитации, функции правого желудочка и глобальной продольной деформации. Однако эхокардиография не может ни охарактеризовать миокардиальную ткань, ни оценить микрососудистую функцию миокарда. Применение сердечно-сосудистой магнитно-резонансной томографии (CMR) получает все большее признание и в настоящее время является стандартным методом оценки объемов предсердий/желудочков, количественного определения фракции выброса и массы левого желудочка. Это уникальная возможность предоставить информацию о морфологии, функции, перфузии, жизнеспособности и характеристике ткани за одно исследование. Следовательно, CMR является идеальным инструментом для описания различных структурных фенотипов сердца, которые были описаны у пациентов с HFpEF. В дополнение к обычно используемым параметрам CMR, существует ряд новых приложений CMR, которые могут улучшить наше понимание HFpEF. Важными среди них являются оценка оксигенации миокарда с использованием CMR Sensitive Oxygen (OS-CMR) и диффузного фиброза миокарда с использованием картирования T1. OS-CMR может напрямую оценивать оксигенацию тканей миокарда и потенциально измерять несоответствия в потребностях и поставках кислорода в миокарде. OS-CMR основан на принципе изменения парамагнитных свойств гемоглобина вследствие эффектов оксигенации. Переход от оксигенированного к дезоксигенированному гемоглобину приводит к изменению интенсивности магнитно-резонансного сигнала (SI). Повышенная деоксигенация миокарда отражается как падение ИС на Т2-взвешенных изображениях МРТ. Следовательно, это позволяет in vivo оценить ишемию миокарда на тканевом уровне, полагаясь на накопление дезоксигемоглобина после сосудорасширяющего стресса. Изменение SI количественно выражается в процентах от изменения сигнала. Миокардиальный фиброз вовлечен в патофизиологию HFpEF. Как фокальный заместительный фиброз, так и интерстициальный фиброз способствуют неблагоприятному ремоделированию желудочков при HFpEF. Картина интерстициального фиброза диффузна при HFpEF и не может быть обнаружена с помощью метода позднего контрастирования гадолинием. Недавние усовершенствования методов параметрического картирования (таких как T1, T2 и T2*) сделали неинвазивную оценку диффузных интерстициальных и фиброзных изменений клинически возможной. Методы параметрического картирования CMR T1 позволяют количественно определить внеклеточный объем (ECV), суррогатный маркер диффузного фиброза, и были проверены гистологически. Следовательно, возможно, что МРТ наряду с ОС-МРТ, параметрической визуализацией и поздним усилением гадолиния представляет собой идеальный неинвазивный метод для изучения и понимания различных патофизиологических механизмов у пациентов с HFpEF.

Ряд биомаркеров, связанных с сердечной недостаточностью, хорошо известен, и измерение их концентрации в кровотоке может предоставить ценную информацию о диагностике, прогнозе и лечении. Эти биомаркеры значительно расширили понимание патофизиологии HFpEF, однако лишь некоторые из них в настоящее время используются в клинической практике. Измерение натрийуретических пептидов (BNP или NT-proBNP) рекомендуется в соответствии с текущими рекомендациями, поскольку они обеспечивают дополнительную ценность. Определение сердечного тропонина рекомендуется для установления прогноза при острой сердечной недостаточности, а также может быть использовано для прогнозирования при хронической сердечной недостаточности. Новые биомаркеры все чаще подтверждаются и признаются при лечении пациентов с сердечной недостаточностью. К ним относятся галектин-3, ST2, ренин и цГМФ, и они изменяются в ответ на ремоделирование сердца и фиброз. Однако роль этих биомаркеров в микрососудистой дисфункции систематически не изучалась при HFpEF.

В настоящее время не существует проверенных фармакологических методов лечения пациентов с HFpEF. Это очевидно при испытании пациентов с HFpEF бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и блокаторами ангиотензиновых рецепторов, которые не продемонстрировали значительного клинического эффекта. Первый в своем классе ингибитор ангиотензиновых рецепторов неприлизина (ARNI) сакубитрил/валсартан является многообещающим благодаря своему фармакодинамическому профилю. Одновременно блокирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и эндопептидазу неприлизин. Неприлизин представляет собой повсеместно распространенный фермент, ответственный за расщепление многих вазоактивных пептидов, включая биологически активные натрийуретические пептиды. Комбинация сакубитрил/валсартан снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и всех причин у пациентов с сердечной недостаточностью и фракцию выброса по сравнению с эналаприлом. Кроме того, биомаркеры, связанные с профибротическими сигналами, значительно снижаются при терапии АРНИ у пациентов со сниженной фракцией выброса. У пациентов с HFpEF исследование PARAMOUNT-HF Phase II продемонстрировало значительное снижение NT-proBNP при применении ARNI по сравнению с валсартаном. Однако в недавно опубликованном исследовании PARAGON-HF сакубитрил/валсартан не приводил к значительному госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистых причин среди больных с HFpEF. У пациентов с HFpEF влияние терапии ARNI на различные формирующиеся патофизиологические механизмы остается неизвестным. Фиброз миокарда является важным патофизиологическим механизмом при HFpEF. Варианты лечения для блокирования или обратного развития фиброза при HFpEF оказались неуловимыми. Было показано, что блокаторы рецепторов ангиотензина вызывают регресс тяжелого миокардиального фиброза у пациентов с артериальной гипертензией. В моделях на мышах ARNI улучшает неадекватное ремоделирование сердца и фиброз при гипертрофии, вызванной перегрузкой давлением. Хотя ARNI не одобрен для использования при HFpEF, он является привлекательным вариантом для смягчения гипертрофии миокарда, фиброза, ишемии и нарушения желудочково-артериальной связи, которые тесно связаны с повышенным давлением наполнения левого желудочка, общим признаком этого многогранного синдрома.

Таким образом, остается огромная неудовлетворенная потребность в эффективной терапии в группе пациентов с HFpEF. HFpEF представляет собой гетерогенный синдром с разной степенью вклада различных патофизиологических процессов. У пациентов с HFpEF влияние терапии ARNI на различные постулированные структурные фенотипы остается неизученным. ARNI может уменьшить как ишемию, так и фиброз, и оба эти состояния можно точно измерить с помощью CMR. Поэтому, комбинируя МРТ с эхокардиографией, исследователи стремятся оценить влияние АРНИ на деоксигенацию миокарда при стрессе и миокардиальном фиброзе и сопоставить это с изменениями систолической и диастолической функции миокарда у пациентов с HFpEF.