박출률 보존을 통한 심부전 환자의 심근 산소화 및 섬유증에 대한 Sacubitril/ValsarTan의 연구 (PRISTINE-HF)
심부전 및 박출률 보존 환자의 심근 산소화 및 섬유증에 대한 Sacubitril/ValsarTan의 전향적 연구
연구 개요
상세 설명
박출률 보존 심부전(HFpEF)은 발생률이 증가하고 있으며 전 세계적으로 모든 심부전 입원의 1/3에서 1/2을 차지합니다. 유병률, 이환율 및 사망률 측면에서 상당한 부담을 나타냅니다. 이는 심장 구조 및 기능에 영향을 미치는 다중 병태생리학적 기전을 특징으로 하는 복잡한 임상 증후군으로, 심실 충만 압력이 증가합니다. HFpEF의 정의는 진화하는 개념으로 남아 있으며 다양한 학계에서 정확한 정의가 일정하지 않습니다. 최근 ANZ 심부전 가이드라인은 HFpEF를 심부전의 징후가 있거나 없는 전형적인 증상의 존재, 측정된 좌심실 박출률이 최소 50% 및 대체 원인 없이 관련 구조적 심장 질환 또는 확장기 기능 장애의 객관적인 증거가 있는 것으로 정의합니다. 몇 가지 일반적인 임상 특징에도 불구하고 HFpEF의 원인에는 이질성이 있으며 다양한 동반 질환을 가진 광범위한 환자 집단을 나타낼 가능성이 있습니다. 임상적 변동성 외에도 심근 수준에서 형태학적 및 기능적 변동성이 있습니다. 예를 들어, 좌심실 비대와 좌심방 확장은 전통적으로 형태학적 특징으로 간주되지만 보편적으로 존재하지 않으며 환자의 1/3에서 1/2은 이러한 특징 중 하나 또는 둘 모두를 나타내지 않습니다. 또한 확장기 기능 장애는 질병의 필수 조건으로 간주되고 현재 가이드라인에서 인식되고 있지만 심초음파 하위 연구에서 HFpEF 환자의 최대 1/3은 상승된 나트륨 이뇨 펩티드가 있는 경우에도 정상적인 확장기 기능을 가지고 있습니다.
HFpEF의 이질적인 표현형은 잠재적으로 이전 시험을 혼란스럽게 만들었습니다. 따라서 HFpEF 집단을 관련 병태생리학적 범주로 분류할 수 있는 다양한 구조적 표현형의 확인은 유망한 접근법을 나타냅니다. HFpEF 환자의 사후 심내막 심근 생검 연구는 심장 구조적 표현형 중 일부가 근세포 비대, 간질 섬유증, 산화 스트레스로 인한 심근 염증 및 심장 외막 관상 동맥 질환과 관련이 있음을 시사했습니다. 또한, HFpEF의 병태생리학에 기여하는 메커니즘에 대한 더 나은 이해는 전임상, 중재 및 기계론적 연구에서 나타나고 있습니다. HFpEF에서 염증 유발 심혈관 및 비심혈관 공존 조건(예: 고혈압, 비만)은 전신 미세혈관 내피 염증을 유발합니다. 이것은 심근 염증 및 섬유증, 산화 스트레스 증가 및 심근 세포 신호 전달 경로의 변경을 초래합니다. 이러한 변경은 심근 세포 리모델링 및 기능 장애뿐만 아니라 관상 미세 혈관 기능 장애를 촉진합니다. 최근 연구에서는 혈관재생되지 않은 대혈관 관상동맥 질환이 없는 경우에도 HFpEF에서 관상동맥 미세혈관 기능장애의 유병률이 높으며 심부전 중증도의 마커와 상관관계가 있음을 보여주었습니다.
심장 영상은 HFpEF가 의심되는 환자를 평가하는 데 중추적입니다. 2D 심초음파는 좌심실 수축기 및 이완기 기능 장애를 비침습적으로 측정할 수 있을 뿐만 아니라 좌심실 충만 압력을 특성화할 수 있습니다. 심초음파 데이터는 HFpEF 환자의 증분 예후 정보를 추가합니다. 여기에는 좌심실 비대, 좌심방 용적, E/e' 비율, 삼첨판 역류 속도, 우심실 기능 및 전체 세로 변형의 평가가 포함됩니다. 그러나 심초음파는 심근 조직을 쉽게 특성화하거나 심근 미세혈관 기능을 평가할 수 없습니다. 심혈관 자기 공명(CMR) 영상의 적용은 점차 인식되고 있으며 현재 심방/심실 용적을 평가하고 박출률 및 좌심실 질량을 정량화하기 위한 표준 방식입니다. 단일 검사에서 형태, 기능, 관류, 생존력 및 조직 특성에 대한 정보를 고유하게 제공할 수 있습니다. 따라서 CMR은 HFpEF 환자에서 기술된 다양한 심장 구조적 표현형을 설명하는 이상적인 도구입니다. 일상적으로 사용되는 CMR 매개변수 외에도 HFpEF에 대한 이해를 높일 수 있는 새로운 CMR 애플리케이션이 많이 있습니다. 그 중 중요한 것은 Oxygen Sensitive CMR(OS-CMR)을 사용한 심근산소화 평가와 T1 매핑을 사용한 미만성 심근섬유증 평가입니다. OS-CMR은 심근 조직의 산소화를 직접 평가할 수 있으며 잠재적으로 심근 산소 요구량과 공급의 불일치를 측정할 수 있습니다. OS-CMR은 산소화 효과로 인한 헤모글로빈의 상자성 특성 변화 원리를 기반으로 합니다. 산소화된 헤모글로빈에서 탈산소화된 헤모글로빈으로의 변화는 자기 공명 신호 강도(SI)의 변화로 이어집니다. 증가된 심근 탈산소화는 T2 강조 CMR 이미지에서 SI 감소로 반영됩니다. 따라서 이것은 혈관 확장제 스트레스에 따른 탈산소헤모글로빈의 축적에 의존하여 조직 수준에서 심근 허혈의 생체 내 평가를 허용합니다. SI의 변화는 신호 변화의 백분율로 정량화됩니다. 심근 섬유증은 HFpEF의 병태생리에 연루되어 있습니다. 국소 대체 섬유증과 간질 섬유증 모두 HFpEF에서 불리한 심실 리모델링을 촉진합니다. 간질 섬유증의 패턴은 HFpEF에서 광범위하며 후기 가돌리늄 증강 기술을 사용하여 감지할 수 없습니다. 파라메트릭 매핑 기술(예: T1, T2 및 T2*)의 최근 개선으로 미만성 간질 및 섬유성 변화에 대한 비침습적 평가가 임상적으로 가능해졌습니다. CMR T1 파라메트릭 매핑 기술은 미만성 섬유증의 대리 마커인 세포외 부피(ECV)의 정량화를 가능하게 하며 조직학적으로 검증되었습니다. 따라서 OS-CMR과 함께 CMR, 파라메트릭 이미징 및 후기 가돌리늄 증강이 HFpEF 환자의 다양한 병태생리학적 메커니즘을 연구하고 이해하기 위한 이상적인 비침습적 방식을 나타내는 것이 가능합니다.
심부전과 관련된 많은 바이오마커가 잘 알려져 있으며 순환 중 이들의 농도를 측정하면 진단, 예후 및 관리에 대한 중요한 정보를 제공할 수 있습니다. 이러한 바이오마커는 HFpEF의 병리생리학에 대한 이해를 크게 향상시켰지만 현재 임상에서 사용되는 것은 소수에 불과합니다. 나트륨 이뇨 펩티드(BNP 또는 NT-proBNP)의 측정은 증분 값을 제공하므로 현재 지침에 따라 권장됩니다. 심장 트로포닌 검사는 급성 심부전의 예후를 확립하기 위해 권장되며 만성 심부전의 예후에도 사용될 수 있습니다. 새로운 바이오마커는 심부전 환자 치료에서 점점 더 검증되고 인식되고 있습니다. 여기에는 갈렉틴-3, ST2, 레닌 및 cGMP가 포함되며 이들은 심장 리모델링 및 섬유증에 반응하여 변경됩니다. 그러나 미세혈관 기능장애에서 이러한 바이오마커의 역할은 HFpEF에서 체계적으로 연구되지 않았습니다.
현재 HFpEF 환자를 위한 입증된 약리 요법은 없습니다. 이는 상당한 임상적 이점을 입증하지 못한 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제에 대한 HFpEF 환자 시험에서 분명합니다. 동급 최초의 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI) sacubitril/valsartan은 약력학 프로필을 기반으로 약속을 지킵니다. 그것은 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템과 엔도펩티다아제 네프릴리신을 동시에 차단합니다. 네프릴리신은 생물학적 활성 나트륨 이뇨 펩티드를 포함하여 많은 혈관 활성 펩티드의 분해를 담당하는 유비쿼터스 효소입니다. 사쿠비트릴/발사르탄은 에날라프릴에 비해 심부전 환자의 심혈관 및 모든 원인으로 인한 사망률이 감소하고 박출률이 감소했습니다. 또한 박출률이 감소한 환자에서 ARNI 요법을 사용하면 섬유화 촉진 신호와 관련된 바이오마커가 크게 감소합니다. HFpEF 환자에서 PARAMOUNT-HF Phase II 시험은 Valsartan과 비교하여 ARNI로 NT-proBNP의 상당한 감소를 입증했습니다. 그러나 최근 발표된 PARAGON-HF 시험에서 sacubitril/valsartan은 총 HFpEF 환자의 심부전으로 인한 입원 및 심혈관 원인으로 인한 사망. HFpEF 환자에서 ARNI 요법이 다양한 병태생리학적 메커니즘에 미치는 영향은 아직 알려지지 않았습니다. 심근 섬유증은 HFpEF에서 중요한 병태생리학적 기전입니다. HFpEF에서 섬유증을 차단하거나 역전시키는 치료 옵션은 애매한 것으로 입증되었습니다. 안지오텐신-수용체 차단제는 고혈압 환자에서 중증 심근 섬유증의 퇴행을 유도하는 것으로 나타났습니다. 마우스 모델에서 ARNI는 압력 과부하로 유발된 비대에서 부적응 심장 리모델링 및 섬유증을 개선합니다. HFpEF에 사용하도록 승인되지는 않았지만 ARNI는 심근 비대, 섬유증, 허혈 및 심실-동맥 결합 장애를 완화할 수 있는 매력적인 옵션입니다. 이들은 모두 이 다면적 증후군의 일반적인 특징인 좌심실 충전압 증가와 밀접한 관련이 있습니다.
따라서, HFpEF 환자 그룹에서 효과적인 치료에 대한 엄청난 미충족 요구가 남아 있습니다. HFpEF는 다양한 병태생리학적 과정에서 기여 정도가 다른 이질적인 증후군입니다. HFpEF 환자에서 ARNI 요법이 가정된 다양한 구조적 표현형에 미치는 영향은 아직 밝혀지지 않았습니다. ARNI는 허혈과 섬유증을 모두 줄일 수 있는 잠재력을 가지고 있으며 둘 다 CMR을 사용하여 정확하게 측정할 수 있습니다. 따라서 CMR과 심초음파를 결합함으로써 연구자들은 ARNI가 스트레스 및 심근 섬유증 시 심근 탈산소화에 미치는 영향을 평가하고 이를 HFpEF 환자의 심근 수축기 및 이완기 기능의 변화와 연관시키는 것을 목표로 합니다.
연구 유형
단계
- 3단계
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 평가를 수행하기 전에 사전 서면 동의를 얻습니다.
- ≥ 40세, 남성 또는 여성
- 스크리닝 기간 동안 심초음파에서 LVEF ≥45%
- 스크리닝 방문 전 최소 30일 동안 이뇨제 치료가 필요한 심부전 증상
- 심부전의 현재 증상(NYHA 기능 등급 II ~ IV)
다음 심초음파 소견 중 적어도 1개로 입증되는 구조적 심장 질환:
- 다음 중 최소 1개로 정의되는 좌심방(LA) 확장: LA 너비(직경) ≥3.8cm 또는 LA 길이 ≥5.0cm 또는 LA 면적 ≥20cm2 또는 LA 부피 ≥55ml 또는 LA 부피 지수 ≥29ml/m2
- 중격 두께 또는 후벽 두께 ≥1.2cm로 정의되는 좌심실 비대
상승된 NT-proBNP(다음 중 최소 1개)
- NT-proBNP >300pg/ml(심방세동이 아닌 환자의 경우) 또는 >900pg/ml(심방세동 환자의 경우 초기 스크리닝 중)
- 스크리닝 방문 전 9개월 이내에 심부전 입원(입원의 주요 원인으로 나열된 심부전으로 정의) 및 NT-proBNP >200 pg/ml(심방 세동이 아닌 환자의 경우) 또는 >600 pg/ml(심방 세동 환자의 경우) 초기 심사
제외 기준:
- LVEF <45%의 사전 심초음파 측정
- 급성관상동맥증후군(심근경색 포함), 심장수술, 기타 주요 심혈관 수술 또는 3개월 이내의 경피관상동맥중재술
- 공지된 혈관재생되지 않은 심외막 관상동맥 질환(모든 주요 심외막 관상동맥에서 > 50% 협착)
- 정맥 이뇨제, 혈관확장제 및/또는 수축촉진제를 사용한 증강 요법이 필요한 현재 급성 비대상성 심부전
- 안지오텐신전환효소억제제, 안지오텐신수용체차단제, 레닌억제제 중 2가지 이상의 치료가 필요한 환자
- 연구 약물 또는 유사한 화학 계열의 약물에 대한 과민증의 병력
- 혈관부종 병력이 있는 환자
연구자의 의견에 따라 중요한 폐 질환(원발성 폐고혈압 포함), 빈혈 또는 비만과 같은 환자의 심부전 증상을 설명할 수 있는 가능한 대체 진단. 구체적으로 다음과 같은 환자는 제외됩니다.
- 만성 폐쇄성 폐질환(즉, 가정 산소 요법, 만성 경구 스테로이드 요법이 필요하거나 12개월 이내에 폐 대상부전으로 입원)을 포함한 중증 폐 질환 또는
- 헤모글로빈 <10g/dl, 또는
- 체질량 지수 >40kg/m2
다음 중 하나에 해당하는 환자:
- 진입 시 수축기 혈압(SBP) ≥180mmHg, 또는
- 환자가 3가지 이상의 항고혈압제를 투여받지 않는 한 진입 시 SBP >150mmHg 및 <180mmHg.
- 입구에서 SBP <110mmHg
- 현재 다른 연구 약물 또는 장치에 참여하고 있습니다.
- 분만 전후 심근병증, 화학요법 유발성 심근병증 또는 바이러스성 심근염을 포함한 확장성 심근병증의 병력이 있는 환자
- 좌측 구조적 심장 질환이 없는 우측 심부전의 증거
- 알려진 심낭 수축, 유전성 비대성 심근병증 또는 침윤성 심근병증
- 환자의 심부전 증상 및 징후의 원인이 될 수 있는 임상적으로 중요한 선천성 심장질환
- 조사자의 의견에 따른 혈역학적으로 중요한 판막 심장 질환의 존재
- 3개월 이내의 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 경동맥 수술 또는 경동맥 성형술
- 시험 기간 동안 외과적 또는 경피적 개입이 필요할 가능성이 있는 경동맥 질환 또는 판막 심장 질환
- 생명을 위협하거나 조절되지 않는 부정맥(증상이 있거나 지속되는 심실 빈맥, 안정시 심실 박동이 분당 110회 이상인 심방 세동 또는 심방 조동 포함)
- 심장 재동기화 치료 장치를 사용하는 환자
- 이전에 주요 장기 이식을 받았거나 이식할 의향이 있는 환자(즉, 이식 목록에 있음)
- 연구자의 의견에 따라 환자가 연구 참여로 인해 더 높은 위험에 처할 수 있거나 환자가 연구 요구 사항을 준수하거나 연구를 완료하는 데 방해가 될 가능성이 있는 모든 수술 또는 의학적 상태
- 연구 약물의 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 현저하게 변화시킬 수 있는 모든 외과적 또는 의학적 상태(다음 중 하나를 포함하되 이에 국한되지 않음): 췌장 손상, 췌장염의 병력 또는 손상된 췌장 기능/손상의 증거 지난 5년
- 다음 중 하나에 의해 결정된 간 질환의 증거: 정상 상한치의 3배를 초과하는 SGOT(AST) 또는 SGPT(ALT) 값, 등록 시 빌리루빈 >1.5 mg/dl
- 다음 중증 신장애 환자: eGFR <30 ml/min/1.73 진입 시 MDRD(Modification in Diet in Renal Disease) 공식으로 계산한 m2
- 알려진 기능적으로 중요한 양측 신장 동맥 협착증의 존재
- 등록 시 혈청 칼륨이 >5.2mmol/l(mEq/l)인 환자
- 기대 수명이 3년 미만인 다른 질병의 병력 또는 존재
- 잠재적으로 신뢰할 수 없는 것으로 간주되는 의료 요법 및 환자에 대한 비순응 이력
- 지난 12개월 이내에 약물 또는 알코올 남용의 병력 또는 증거
- 이 프로토콜의 실행에 직접 관련된 사람
- 국소 재발 또는 전이의 증거가 있는지 여부에 관계없이 지난 5년 이내에 치료 또는 치료되지 않은 모든 기관계의 악성 병력(피부의 국소 기저 또는 편평 세포 암종 또는 국소 전립선암 제외)
- 임신 또는 수유(수유) 여성
- 가임 여성
- CMR에 대한 금기 사항(밀실공포증, 심박조율기/제세동기와 같은 이식된 의료 기기, 인공 와우, 두개 내 클립, 눈의 철 조각, 스캔 기간 동안 평평하게 누워 있을 수 없음)
- 가돌리늄에 대한 금기(eGFR <30 ml/min/1.73 입장 시 MDRD 공식으로 계산한 m2 또는 이전에 심각한 알레르기를 알고 있음)
- 아데노신에 대한 금기(2도 또는 3도 방실 차단, 천식, 동시 디피리다몰 사용)
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 더블
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 사쿠비트릴/발살탄
연구 기간(2년) 동안 30명의 참가자에게 Sacubitril/Valsartan(Entresto) 정제, 최소 용량 49/51mg 또는 최대 용량 97/103mg을 1일 2회 투여합니다.
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심자기공명영상
다른 이름들:
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활성 비교기: 발사르탄
30명의 참가자에게 연구 기간(2년) 동안 1일 2회 최소 용량 80mg 또는 최대 용량 160mg의 Valsartan 정제를 투여합니다.
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심자기공명영상
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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• HFpEF 환자의 미세혈관 기능 및 허혈에 대한 Sacubitril/Valsartan의 효과 연구.
기간: 12 개월
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휴식 및 스트레스 시 OS-CMR에 의해 평가된 바와 같이, 미세혈관 기능 및 허혈의 개선을 갖는 사쿠비트릴/발사르탄에 대한 HFpEF 참가자(ΔSI: 기준선 및 12개월에서의 신호 강도 변화).
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12 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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2.1 HFpEF에서 미세혈관 기능장애의 발생률
기간: 12 개월
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OS-CMR ΔSI로 평가한 미세혈관 기능 장애가 있는 HFpEF 환자의 비율.
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12 개월
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2.2 HFpEF에서 심근섬유증의 정도
기간: 12 개월
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HFpEF 환자에서 심근 섬유증의 기준선 평가 및 심근 ECV의 변화를 측정하여 Sacubitril/Valsartan에 대한 반응 평가
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12 개월
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2.3 HFpEF에서 좌심실 확장기 기능의 평가
기간: 12 개월
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HFpEF 환자의 좌심실 확장기 기능에 대한 기본 심초음파 평가 및 Sacubitril/Valsartan에 대한 반응 평가.
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12 개월
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2.4 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스
기간: 12 개월
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Sacubitril/Valsartan 요법 후 12개월에 NYHA 등급의 기본 평가 및 NYHA 등급의 변화.
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12 개월
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2.5 기능 평가
기간: 12 개월
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6분 보행 테스트를 통한 기능 상태의 기준선 계산 및 Sacubitril/Valsartan 요법에 대한 반응 평가
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12 개월
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2.6 심부전 관련 입원 건수
기간: 12 개월
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연구 기간 동안 심부전으로 입원한 HFpEF 환자의 수.
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12 개월
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2.7 심장사망률
기간: 12 개월
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연구 기간 동안 심장 사망
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12 개월
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2.8 모든 원인으로 인한 사망.
기간: 12 개월
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연구 기간 동안 모든 원인으로 인한 사망.
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12 개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Carmine De Pasquale, Assoc Prof, Flinders Medical Centre
- 수석 연구원: Majo Joseph, Doctor, Flinders Medical Centre
- 수석 연구원: Rajiv Ananthakrishna, Doctor, Flinders Medical Centre
- 수석 연구원: Michael Stokes, Doctor, Royal Adelaide Hospital
- 수석 연구원: Sean Lal, Doctor, Royal Prince Alfred
- 수석 연구원: David Kaye, Professor, Baker Institute/ Alfred Hospital
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, Byrd BF 3rd, Dokainish H, Edvardsen T, Flachskampf FA, Gillebert TC, Klein AL, Lancellotti P, Marino P, Oh JK, Popescu BA, Waggoner AD. Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2016 Apr;29(4):277-314. doi: 10.1016/j.echo.2016.01.011. No abstract available.
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