転移性非扁平上皮 NSCLC に対するデュルバルマブ、MEDI4736 ペメトレキセドおよびカルボプラチン (PC) による段階的化学免疫療法 (STAGGER)

包含基準:

• -18歳以上の男性または女性の被験者。
• -組織学的または細胞学的に確認された転移性非扁平上皮非小細胞肺がん。
• -患者は、CTまたはMRIのいずれかで評価されたRECIST 1.1で定義された測定可能な疾患を持っています。
• -化学免疫療法のナイーブ（デュルバルマブを含む）。

• -ECOGパフォーマンスステータス≤2。

  -- 注: パフォーマンス ステータス = 2 の場合、20 PS = 2 人の患者のみがプロトコルに登録されるため、登録前に利用可能なスロットがあることを確認してください。

• 少なくとも12週間の平均余命が必要です。

• 以下のように定義された適切な臓器機能：

  • 血液学:

    • 白血球数 > 2.0 g/dL
    • 血小板数≧100,000/mm3
    • ヘモグロビン≧9g/dL
    • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1,500/mm3

  • 肝臓：

    • -総ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）
    • ギルバート症候群の患者を除く。
    • -AST（SGOT）/ ALT（SGPT）≤2.5×施設ULNまたは≤5×施設ULN 肝転移が存在する場合

  • 腎臓：

    • eGFR≧30mL/分/1.73m2 またはCockcroft-Gaultによるクレアチニンクリアランス≧30mL/分：
    • 男性：((140歳)×体重[kg])/(血清クレアチニン[mg/dL]×72)
    • 女性：(((140歳)×体重[kg])/(血清クレアチニン[mg/dL]×72))×0.85
• 研究「Rethinking Measurement of Performance Status in Cancer Patients」IRB 112529 への同時登録。
• 研究「非小細胞肺癌患者における VeriStrat® テストの臨床的有効性を評価し、免疫療法テストを検証する観察研究」、IRB 100314 への同時登録。

• -閉経後の状態の証拠、または女性の閉経前患者の尿または血清妊娠検査が陰性。 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

  • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。
  • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経である場合、1 年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経を伴う化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後と見なされます。 1年以上前の月経、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。
• -研究全体および研究療法の最後の投与後少なくとも3か月間の男性と女性の両方の被験者に対する非常に効果的な避妊。
• -以前の治療に関連する毒性からのベースラインまたはグレード1以下のCTCAE v.5への回復。
• -患者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。
• -インフォームドコンセントフォーム（ICF）およびこのプロトコルに記載されている要件と制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを提供できる。 以下を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、患者/法定代理人から取得した書面によるインフォームド コンセントおよび現地で必要な承認 (例: 米国の医療保険の相互運用性と責任に関する法律、EU の欧州連合 [EU] データ プライバシー指令)スクリーニング評価。

除外基準:

• ALK または EGFR 非扁平上皮非小細胞肺がん。

• -1日目のサイクルの2週間前の以前の放射線療法。

  -例外：研究登録の少なくとも2日前に完了しており、臨床的に重大な毒性が予想されない場合、以前の緩和放射線療法は許可されています。

• -IPの初回投与前28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師が定義）。

  -注: 緩和目的のための孤立した病変の局所手術は許容されます。

• 同種臓器移植の歴史。

• -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

  • 白斑または脱毛症の患者
  • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  • -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる場合がありますが、主治医との相談後にのみ含まれます
  • 食事のみで管理されているセリアック病患者

• -1日目のサイクルの14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用、次の許可されたステロイドを除く：

  -- 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、点眼薬、または局所ステロイド注射 (例えば、関節内注射);

  • -生理学的用量での全身性コルチコステロイド ≤ 10mg/日のプレドニゾンまたは同等物;
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例、コンピュータ断層撮影（CT）スキャンの前投薬）。
• 活動性原発性免疫不全症の病歴
• -研究登録前の2年以内の他の悪性腫瘍の診断、適切に治療された基底細胞または扁平上皮細胞皮膚がん、乳房の上皮内がん、膀胱または子宮頸部のがん、および低悪性度（グリーソン6以下）前立腺がん治療介入（例えば、手術、放射線、または去勢）の計画がないサーベイランス、または前立腺切除術または放射線療法で適切に治療され、現在疾患または症状の証拠がない前立腺癌は許可されます。

• コントロールされていない CNS 転移;以前に脳転移を治療した被験者は、脳転移が治療され、毒性がグレード1またはベースラインに回復し、ステロイドが不要になった場合に許可されます。

  --以前のステロイド治療が 6 週間以上中止された場合、無症候性の脳転移を有する患者は許可されます。

• 軟髄膜癌腫症の病歴
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患。研究要件の遵守を制限する、有害事象が発生するリスクを大幅に高める、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう

• -予想される治療開始から6か月以内に検出可能なウイルス量を伴う既知のHIV感染。

  -注：予想される治療開始から6か月以内にウイルス量が検出されない効果的な抗レトロウイルス療法を受けている患者は、この試験に適格です。

• -結核（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）の結果）、またはC型肝炎を含む活動性感染。

  -注：過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。

• 不活化ワクチンの投与を除き、サイクル 1 日 1 から 30 日以内の生ワクチンによるワクチン接種および治験中のワクチン接種は禁止されています。
• -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングからデュルバルマブ単剤療法の最終投与後90日まで効果的な避妊を採用する意思がない
• -治験薬またはその製剤中の成分に対する既知の以前の重度の過敏症。これには、モノクローナル抗体、シスプラチン、その他の白金含有化合物、またはマンニトールに対する既知の重度の過敏反応が含まれます。 (NCI CTCAE v5.0 グレード 3 以上)。
• -セクション6.5.2に記載されているように、禁止されている薬を服用している被験者。 治療開始前に、少なくとも半減期の 5 倍の期間、または臨床的に必要とされる期間、禁止薬物のウォッシュアウト期間を設ける必要があります。