Escalonado, quimioimunoterapia com Durvalumabe, MEDI4736 Pemetrexede e carboplatina (PC) para NSCLC metastático não escamoso (STAGGER)

Critério de inclusão:

• Indivíduo do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.
• Câncer de pulmão de células não pequenas metastático não escamoso confirmado histologicamente ou citologicamente.
• O paciente tem doença mensurável, conforme definido pelo RECIST 1.1, conforme avaliado por TC ou RM.
• Quimioimunoterapia virgem (incluindo durvalumabe).

• Status de desempenho ECOG ≤ 2.

  --Observação: Se o status de desempenho = 2, certifique-se de que haja um slot disponível antes do registro, pois apenas 20 PS = 2 pacientes serão inscritos no protocolo.

• Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.

• Função adequada dos órgãos, definida como:

  • Hematologico:

    • Contagem de glóbulos brancos > 2,0 g/dL
    • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
    • Exceto para pacientes com síndrome de Gilbert.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional ou ≤ 5 × LSN institucional se houver metástases hepáticas

  • Renal:

    • eGFR ≥ 30 mL/min/1,73m2 ou depuração de creatinina ≥ 30 mL/min por Cockcroft-Gault:
    • Homens: ((140-idade)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72)
    • Mulheres: (((140-idade)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72))×0,85
• Inscrição simultânea no estudo "Repensando a medição do status de desempenho em pacientes com câncer", IRB 112529.
• Inscrição simultânea no estudo "Um estudo observacional avaliando a eficácia clínica do teste VeriStrat® e validando testes de imunoterapia em indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas", IRB 100314.

• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
  • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
• Contracepção altamente eficaz para indivíduos do sexo masculino e feminino durante todo o estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose da terapia do estudo.
• Recuperação da linha de base ou ≤ CTCAE v.5 de Grau 1 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro Saúde nos EUA, Diretiva de Privacidade de Dados da União Europeia [UE] na UE) obtido do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.

Critério de exclusão:

• Câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas ALK ou EGFR.

• Radioterapia prévia dentro de 2 semanas antes do primeiro dia do ciclo.

  -Exceção: A radioterapia paliativa prévia é permitida, desde que tenha sido concluída pelo menos 2 dias antes da inscrição no estudo e não sejam esperadas toxicidades clinicamente significativas.

• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP.

  -Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.

• Histórico de transplante alogênico de órgãos.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o investigador principal
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias do primeiro dia do ciclo, EXCETO para os seguintes esteróides permitidos:

  --Esteroides tópicos, intranasais, inalatórios, colírios ou injeção local de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular);

  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10mg/dia de prednisona ou equivalente;
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada (TC)).
• História de imunodeficiência primária ativa
• Diagnóstico de qualquer outra malignidade dentro de 2 anos antes da inscrição no estudo, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, carcinoma in situ de mama, bexiga ou colo do útero e câncer de próstata de baixo grau (Gleason 6 ou inferior) em vigilância sem planos de intervenção de tratamento (por exemplo, cirurgia, radiação ou castração) ou câncer de próstata que foi tratado adequadamente com prostatectomia ou radioterapia e atualmente sem evidência de doença ou sintomas é permitido.

• Metástases não controladas do SNC; indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas serão permitidos se as metástases cerebrais tiverem sido tratadas, as toxicidades forem resolvidas para grau 1 ou basal e os esteróides não forem mais necessários.

  --Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas são permitidos se o tratamento anterior com esteróides foi descontinuado ≥ 6 semanas.

• História de carcinomatose leptomeníngea
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito

• Infecção por HIV conhecida com carga viral detectável dentro de 6 meses do início previsto do tratamento.

  -Observação: Pacientes em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses do início previsto do tratamento são elegíveis para este estudo.

• Infecção ativa, incluindo: tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)) ou hepatite C.

  -Observação: Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

• A vacinação com uma vacina viva dentro de 30 dias do primeiro dia do ciclo e durante o teste é proibida, exceto para a administração de vacinas inativadas.
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe
• Hipersensibilidade prévia grave conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais, cisplatina, outros compostos contendo platina ou manitol. (NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 3).
• Indivíduos que tomam medicamentos proibidos conforme descrito na Seção 6.5.2. Um período de washout de medicamentos proibidos por um período de pelo menos 5 meias-vidas ou conforme clinicamente indicado deve ocorrer antes do início do tratamento.