Ступенчатая химио-иммунотерапия с использованием дурвалумаба, MEDI4736, пеметрекседа и карбоплатина (ПК) для метастатического неплоскоклеточного НМРЛ (STAGGER)

Критерии включения:

• Субъект мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
• Гистологически или цитологически подтвержденный метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого.
• У пациента имеется поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1, оцененное с помощью КТ или МРТ.
• Химиоиммунотерапия наивная (включая дурвалумаб).

• Статус производительности ECOG ≤ 2.

  --Примечание. Если статус производительности = 2, перед регистрацией убедитесь в наличии свободного слота, так как только 20 пациентов PS = 2 будут зарегистрированы в протоколе.

• Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель.

• Адекватная функция органов определяется как:

  • Гематологические:

    • Количество лейкоцитов > 2,0 г/дл
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
    • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3

  • Печеночный:

    • Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
    • За исключением пациентов с синдромом Жильбера.
    • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ВГН учреждения или ≤ 5 × ВГН учреждения при наличии метастазов в печени

  • Почечная:

    • рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 или клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по Кокрофту-Голту:
    • Мужчины: ((140 лет)×вес [кг])/(креатинин сыворотки [мг/дл]×72)
    • Женщины: (((возраст 140)×вес[кг])/(креатинин сыворотки [мг/дл]×72))×0,85
• Параллельная регистрация в исследовании «Переосмысление измерения состояния работоспособности у онкологических больных», IRB 112529.
• Одновременное участие в исследовании «Обсервационное исследование по оценке клинической эффективности теста VeriStrat® и валидации тестов иммунотерапии у субъектов с немелкоклеточным раком легкого», IRB 100314.

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
  • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
• Высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин на протяжении всего исследования и не менее 3 месяцев после последней дозы исследуемой терапии.
• Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v.5 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования в США, Директива о конфиденциальности данных Европейского Союза [ЕС] в ЕС), полученные от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.

Критерий исключения:

• ALK или EGFR неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого.

• Предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель до первого дня цикла.

  -Исключение: Предварительная паллиативная лучевая терапия разрешена при условии, что она была завершена не менее чем за 2 дня до включения в исследование и не ожидается клинически значимой токсичности.

• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения.

  -Примечание: допустима местная хирургия изолированных поражений с паллиативной целью.

• История аллогенной трансплантации органов.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с главным исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней после первого дня цикла, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующих разрешенных стероидов:

  - Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды, глазные капли или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция);

  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/день преднизолона или эквивалента;
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии (КТ)).
• История активного первичного иммунодефицита
• Диагноз любого другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до включения в исследование, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, карциномы in situ молочной железы, мочевого пузыря или шейки матки и рака предстательной железы низкой степени (6 баллов по шкале Глисона или ниже). при наблюдении без планов лечебного вмешательства (например, хирургического вмешательства, облучения или кастрации) или при раке предстательной железы, который адекватно лечился с помощью простатэктомии или лучевой терапии и в настоящее время не имеет признаков заболевания или симптомов.

• Неконтролируемые метастазы в ЦНС; субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг будут допущены, если метастазы в головной мозг были вылечены, токсичность уменьшилась до степени 1 или исходного уровня и стероиды больше не требуются.

  -- Пациенты с бессимптомным метастазированием в головной мозг допускаются, если предыдущее лечение стероидами было прекращено ≥ 6 недель.

• История лептоменингеального карциноматоза
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

• Известная ВИЧ-инфекция с определяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после предполагаемого начала лечения.

  -Примечание. Пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после предполагаемого начала лечения, имеют право на участие в этом испытании.

• Активная инфекция, включая: туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)) или гепатит С.

  -Примечание. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

• Вакцинация живой вакциной в течение 30 дней после первого дня цикла и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам, цисплатину, другим соединениям, содержащим платину, или манниту. (NCI CTCAE v5.0 класс ≥ 3).
• Субъекты, принимающие запрещенные лекарства, как описано в Разделе 6.5.2. До начала лечения следует провести период вымывания запрещенных препаратов в течение не менее 5 периодов полувыведения или по клиническим показаниям.