Rozłożona chemioimmunoterapia z użyciem durwalumabu, MEDI4736, pemetreksedu i karboplatyny (PC) w leczeniu niepłaskonabłonkowego NDRP z przerzutami (STAGGER)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie niepłaskonabłonkowy niedrobnokomórkowy rak płuca z przerzutami.
• U pacjenta występuje mierzalna choroba zdefiniowana w RECIST 1.1, oceniana za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.
• Nieleczeni chemioimmunoterapią (w tym durwalumabem).

• Stan sprawności ECOG ≤ 2.

  --Uwaga: Jeśli stan sprawności = 2, przed rejestracją należy upewnić się, że dostępne jest miejsce, ponieważ tylko 20 PS = 2 pacjentów zostanie zapisanych do protokołu.

• Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni.

• Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana jako:

  • Hematologiczny:

    • Liczba białych krwinek > 2,0 g/dl
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3

  • Wątrobiany:

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
    • Z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta.
    • AspAT(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × GGN w placówce lub ≤ 5 × GGN w placówce, jeśli obecne są przerzuty do wątroby

  • Nerkowy:

    • eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 lub klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min wg Cockcrofta-Gaulta:
    • Mężczyźni: ((140-wiek)×waga [kg])/(kreatynina w surowicy [mg/dL]×72)
    • Kobiety: (((140-wiek)×waga [kg])/(kreatynina w surowicy [mg/dL]×72))×0,85
• Jednoczesna rejestracja do badania „Ponowne przemyślenie pomiaru stanu sprawności u pacjentów z rakiem”, IRB 112529.
• Jednoczesna rejestracja do badania „An Observational Study Assessment the Clinical Effectiveness of the VeriStrat® Test and Validating Immunotherapy Tests in Subjects with Non-Small Cell Lung Cancer”, IRB 100314.

• Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Wysoce skuteczna antykoncepcja zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet przez cały okres badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii.
• Powrót do stanu wyjściowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v.5 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego.
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych w USA, dyrektywa Unii Europejskiej [UE] o ochronie danych osobowych w UE) uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym oceny przesiewowe.

Kryteria wyłączenia:

• ALK lub EGFR niepłaskonabłonkowy niedrobnokomórkowy rak płuca.

• Wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni przed cyklem jeden dzień pierwszy.

  - Wyjątek: dozwolona jest wcześniejsza radioterapia paliatywna, pod warunkiem że została ona zakończona co najmniej 2 dni przed włączeniem do badania i nie oczekuje się klinicznie istotnej toksyczności.

• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP.

  -Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.

• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą być włączeni, ale tylko po konsultacji z głównym badaczem
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni pierwszego dnia cyklu, Z WYJĄTKIEM następujących dozwolonych sterydów:

  -- Donosowe, wziewne, miejscowe sterydy, krople do oczu lub miejscowe wstrzyknięcie sterydu (np. wstrzyknięcie dostawowe);

  • ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik;
  • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej (CT)).
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
• Rozpoznanie jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ piersi, pęcherza moczowego lub szyjki macicy oraz raka prostaty o niskim stopniu złośliwości (Gleason 6 lub poniżej) pod obserwacją bez planów interwencji leczniczej (np. zabiegu chirurgicznego, naświetlania lub kastracji) lub raka prostaty, który został odpowiednio wyleczony za pomocą prostatektomii lub radioterapii i obecnie nie ma żadnych objawów choroby ani objawów.

• Niekontrolowane przerzuty do OUN; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu zostaną dopuszczeni, jeśli przerzuty do mózgu zostały wyleczone, toksyczność ustąpiła do stopnia 1 lub wartości wyjściowej, a steroidy nie są już wymagane.

  --Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu są dopuszczeni, jeśli wcześniejsze leczenie sterydami zostało przerwane ≥ 6 tygodni.

• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody

• Znane zakażenie wirusem HIV z wykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od przewidywanego rozpoczęcia leczenia.

  -Uwaga: Do tego badania kwalifikują się pacjenci poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od przewidywanego rozpoczęcia leczenia.

• Aktywna infekcja, w tym: gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki radiologiczne oraz badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.

  -Uwaga: Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

• Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 30 dni pierwszego dnia cyklu i podczas próby jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii
• Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne, cisplatynę, inne związki zawierające platynę lub mannitol. (ocena NCI CTCAE v5.0 ≥ 3).
• Osoby przyjmujące zabronione leki, jak opisano w sekcji 6.5.2. Przed rozpoczęciem leczenia powinien nastąpić okres wypłukiwania zabronionych leków przez okres co najmniej 5 okresów półtrwania lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.