Chemio-immunoterapia sfalsata con Durvalumab, MEDI4736 Pemetrexed e carboplatino (PC) per NSCLC metastatico non squamoso (STAGGER)

Criterio di inclusione:

• Soggetto maschio o femmina di età ≥ 18 anni.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico non squamoso confermato istologicamente o citologicamente.
• - Il paziente ha una malattia misurabile come definita da RECIST 1.1, valutata mediante TC o RM.
• Naïve alla chemioimmunoterapia (incluso durvalumab).

• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 2.

  --Nota: se lo stato delle prestazioni = 2, assicurarsi che ci sia uno slot disponibile prima della registrazione poiché solo 20 PS = 2 pazienti saranno arruolati nel protocollo.

• Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

• Adeguata funzione d'organo definita come:

  • Ematologico:

    • Conta dei globuli bianchi > 2,0 g/dL
    • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
    • Emoglobina ≥ 9 g/dL
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3

  • Epatico:

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN)
    • Fatta eccezione per i pazienti con la sindrome di Gilbert.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN istituzionale o ≤ 5 × ULN istituzionale se sono presenti metastasi epatiche

  • Renale:

    • eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 o clearance della creatinina ≥ 30 ml/min secondo Cockcroft-Gault:
    • Maschi: ((140-età)×peso[kg])/(creatinina sierica [mg/dL]×72)
    • Femmine: (((140-età)×peso[kg])/(creatinina sierica [mg/dL]×72))×0,85
• Iscrizione simultanea allo studio "Rethinking Measurement of Performance Status in Cancer Patients", IRB 112529.
• Iscrizione simultanea allo studio "An Observational Study Assessing the Clinical Effectiveness of the VeriStrat® Test and Validating Immunotherapy Tests in Subjects with Non-Small Cell Lung Cancer", IRB 100314.

• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
  • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio.
• Ripristino al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v.5 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, Health Insurance Portability and Accountability Act negli Stati Uniti, direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione Europea [UE] nell'UE) ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, incluso valutazioni di screening.

Criteri di esclusione:

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK o EGFR non squamoso.

• - Precedente radioterapia entro 2 settimane prima del primo giorno del ciclo.

  -Eccezione: è consentita una precedente radioterapia palliativa, a condizione che sia stata completata almeno 2 giorni prima dell'arruolamento nello studio e non siano previste tossicità clinicamente significative.

• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP.

  -Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.

• Storia del trapianto di organi allogenici.

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il ricercatore principale
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dal primo giorno del ciclo, AD ECCEZIONE dei seguenti steroidi consentiti:

  --Steroidi intranasali, per via inalatoria, topici, colliri o iniezione locale di steroidi (ad esempio, iniezione intra-articolare);

  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente;
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con tomografia computerizzata (TC)).
• Storia di immunodeficienza primaria attiva
• Diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento nello studio, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma in situ della mammella, della vescica o della cervice e carcinoma della prostata di basso grado (Gleason 6 o inferiore) sulla sorveglianza senza piani per interventi terapeutici (ad es. chirurgia, radiazioni o castrazione) o cancro alla prostata che è stato adeguatamente trattato con prostatectomia o radioterapia e attualmente senza evidenza di malattia o sintomi è consentito.

• Metastasi incontrollate del SNC; i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate saranno ammessi se le metastasi cerebrali sono state trattate, le tossicità si sono risolte al grado 1 o al basale e gli steroidi non sono più necessari.

  --I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche sono ammessi se il precedente trattamento con steroidi è stato interrotto ≥ 6 settimane.

• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

• Infezione da HIV nota con carica virale rilevabile entro 6 mesi dall'inizio previsto del trattamento.

  -Nota: i pazienti in terapia antiretrovirale efficace con una carica virale non rilevabile entro 6 mesi dall'inizio previsto del trattamento sono eleggibili per questo studio.

• Infezione attiva tra cui: tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)) o epatite C.

  -Nota: i pazienti con un'infezione da HBV passata o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

• La vaccinazione con un vaccino vivo entro 30 giorni dal ciclo un giorno uno e durante il periodo di prova è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia
• Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, comprese reazioni di ipersensibilità grave nota ad anticorpi monoclonali, cisplatino, altri composti contenenti platino o mannitolo. (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3).
• Soggetti che assumono farmaci proibiti come descritto nella Sezione 6.5.2. Prima dell'inizio del trattamento deve verificarsi un periodo di sospensione dei farmaci proibiti per un periodo di almeno 5 emivite o come clinicamente indicato.