Gestaffelte Chemo-Immuntherapie mit Durvalumab, MEDI4736 Pemetrexed & Carboplatin (PC) für metastasierendes NSCLC ohne Plattenepithelkarzinom (STAGGER)

Einschlusskriterien:

• Männliches oder weibliches Subjekt im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Histologisch oder zytologisch bestätigter metastasierter nicht-plattenepithelialer nicht-kleinzelliger Lungenkrebs.
• Der Patient hat eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1, die entweder durch CT oder MRT beurteilt wurde.
• Chemoimmunotherapie-naiv (einschließlich Durvalumab).

• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.

  --Hinweis: Wenn Leistungsstatus = 2, stellen Sie vor der Registrierung sicher, dass ein Zeitfenster verfügbar ist, da nur 20 PS = 2 Patienten in das Protokoll aufgenommen werden.

• Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.

• Angemessene Organfunktion im Sinne von:

  • Hämatologie:

    • Leukozytenzahl > 2,0 g/dl
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3

  • Leber:

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutioneller ULN oder ≤ 5 × institutioneller ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen

  • Nieren:

    • eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min nach Cockcroft-Gault:
    • Männer: ((140-Alter)×Gewicht [kg])/(Serumkreatinin [mg/dL]×72)
    • Frauen: (((140-Alter) × Gewicht [kg])/(Serumkreatinin [mg/dL] × 72)) × 0,85
• Gleichzeitige Einschreibung in die Studie „Rethinking Measurement of Performance Status in Cancer Patients“, IRB 112529.
• Gleichzeitige Aufnahme in die Studie „An Observational Study Assessing the Clinical Effectiveness of the VeriStrat® Test and Validating Immunotherapy Tests in Subjects with Non-Small Cell Lung Cancer“, IRB 100314.

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
  • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
• Hochwirksame Empfängnisverhütung sowohl für männliche als auch für weibliche Probanden während der gesamten Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie.
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v.5 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act in den USA, Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU] in der EU), die vom Patienten/gesetzlichen Vertreter eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Auswertungen.

Ausschlusskriterien:

• ALK oder EGFR nicht-plattenepithelialer nicht-kleinzelliger Lungenkrebs.

• Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor dem ersten Zyklus.

  -Ausnahme: Eine vorherige palliative Strahlentherapie ist zulässig, sofern sie mindestens 2 Tage vor Studieneinschluss abgeschlossen wurde und keine klinisch signifikanten Toxizitäten zu erwarten sind.

• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis.

  -Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.

• Geschichte der allogenen Organtransplantation.

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können aufgenommen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach dem ersten Tag des Zyklus, MIT AUSNAHME der folgenden zulässigen Steroide:

  - Intranasale, inhalierte, topische Steroide, Augentropfen oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion);

  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent;
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie (CT)-Scan-Prämedikation).
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
• Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschluss, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, Carcinoma in situ der Brust, Blase oder des Gebärmutterhalses und niedriggradigem (Gleason 6 oder niedriger) Prostatakrebs unter Überwachung ohne Pläne für einen Behandlungseingriff (z. B. Operation, Bestrahlung oder Kastration) oder Prostatakrebs, der mit Prostatektomie oder Strahlentherapie angemessen behandelt wurde und derzeit keine Anzeichen einer Krankheit oder Symptome aufweist, ist zulässig.

• unkontrollierte ZNS-Metastasen; Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen sind zugelassen, wenn die Hirnmetastasen behandelt wurden, die Toxizitäten auf Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind und keine Steroide mehr erforderlich sind.

  --Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen sind zugelassen, wenn die vorherige Behandlung mit Steroiden ≥ 6 Wochen unterbrochen wurde.

• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

• Bekannte HIV-Infektion mit nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach dem voraussichtlichen Behandlungsbeginn.

  -Hinweis: Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach dem erwarteten Behandlungsbeginn sind für diese Studie geeignet.

• Aktive Infektion, einschließlich: Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis) oder Hepatitis C.

  -Hinweis: Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

• Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen nach dem ersten Tag des Zyklus und während des Versuchs ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper, Cisplatin, andere platinhaltige Verbindungen oder Mannit. (NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 3).
• Probanden, die verbotene Medikamente einnehmen, wie in Abschnitt 6.5.2 beschrieben. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Auswaschphase verbotener Medikamente für einen Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten oder wie klinisch angezeigt erfolgen.