Quimioinmunoterapia escalonada con durvalumab, MEDI4736, pemetrexed y carboplatino (PC) para NSCLC metastásico no escamoso (STAGGER)

Criterios de inclusión:

• Sujeto masculino o femenino de ≥ 18 años.
• Cáncer de pulmón no microcítico no escamoso metastásico confirmado histológica o citológicamente.
• El paciente tiene una enfermedad medible según lo definido por RECIST 1.1 según lo evaluado por CT o MRI.
• Sin tratamiento previo con quimioinmunoterapia (incluido durvalumab).

• Estado de rendimiento ECOG ≤ 2.

  --Nota: si el estado funcional = 2, asegúrese de que haya un espacio disponible antes del registro, ya que solo se inscribirán 20 PS = 2 pacientes en el protocolo.

• Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

• Función adecuada de los órganos definida como:

  • hematológico:

    • Recuento de glóbulos blancos > 2,0 g/dL
    • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
    • Excepto para los pacientes con síndrome de Gilbert.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional o ≤ 5 × LSN institucional si hay metástasis hepáticas

  • Renal:

    • FGe ≥ 30 ml/min/1,73 m2 o aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min por Cockcroft-Gault:
    • Varones: ((140-edad)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72)
    • Mujeres: (((140-edad)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72))×0,85
• Inscripción simultánea en el estudio, "Reconsideración de la medición del estado funcional en pacientes con cáncer", IRB 112529.
• Inscripción simultánea en el estudio, "Un estudio observacional que evalúa la eficacia clínica de la prueba VeriStrat® y valida las pruebas de inmunoterapia en sujetos con cáncer de pulmón de células no pequeñas", IRB 100314.

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• Anticoncepción altamente eficaz para sujetos masculinos y femeninos durante todo el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v.5 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA sean clínicamente no significativos y/o estables con terapia de apoyo.
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos en los EE. UU., Directiva de Privacidad de Datos de la Unión Europea [UE] en la UE) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidos evaluaciones de detección.

Criterio de exclusión:

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamosas ALK o EGFR.

• Radioterapia previa dentro de las 2 semanas anteriores al primer día del ciclo.

  -Excepción: se permite la radioterapia paliativa previa, siempre que se haya completado al menos 2 días antes de la inscripción en el estudio y no se esperan toxicidades clínicamente significativas.

• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP.

  -Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.

• Historia del trasplante alogénico de órganos.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el investigador principal.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días del primer día del ciclo, EXCEPTO para los siguientes esteroides permitidos:

  --Esteroides intranasales, inhalados, tópicos, gotas para los ojos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular);

  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente;
  • Esteroides como premedicación para las reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada [TC]).
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
• Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la inscripción en el estudio, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, carcinoma in situ de mama, vejiga o cuello uterino, y cáncer de próstata de bajo grado (Gleason 6 o inferior) en vigilancia sin planes de intervención de tratamiento (p. ej., cirugía, radiación o castración) o cáncer de próstata que ha sido tratado adecuadamente con prostatectomía o radioterapia y actualmente sin evidencia de enfermedad o síntomas.

• Metástasis del SNC no controladas; se permitirán sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas si las metástasis cerebrales han sido tratadas, las toxicidades se han resuelto a grado 1 o al nivel inicial y ya no se requieren esteroides.

  --Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas están permitidos si el tratamiento previo con esteroides se interrumpió ≥ 6 semanas.

• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

• Infección por VIH conocida con una carga viral detectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio anticipado del tratamiento.

  -Nota: Los pacientes que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio anticipado del tratamiento son elegibles para este ensayo.

• Infección activa que incluye: tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)) o hepatitis C.

  -Nota: Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

• Está prohibida la vacunación con una vacuna viva dentro de los 30 días del ciclo uno y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a anticuerpos monoclonales, cisplatino, otros compuestos que contienen platino o manitol. (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3).
• Sujetos que toman medicamentos prohibidos como se describe en la Sección 6.5.2. Debe ocurrir un período de lavado de medicamentos prohibidos por un período de al menos 5 vidas medias o según lo indicado clínicamente antes del inicio del tratamiento.