Échelonné, Chimio-Immunothérapie Avec Durvalumab, MEDI4736 Pemetrexed & Carboplatine (PC) pour le NSCLC métastatique non épidermoïde (STAGGER)

Critère d'intégration:

• Sujet masculin ou féminin âgé de ≥ 18 ans.
• Cancer bronchique non à petites cellules métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Le patient a une maladie mesurable telle que définie par RECIST 1.1 telle qu'évaluée par CT ou IRM.
• Naïfs de chimio-immunothérapie (dont durvalumab).

• Statut de performance ECOG ≤ 2.

  --Remarque : Si l'état de performance = 2, assurez-vous qu'il y a un créneau disponible avant l'inscription, car seuls 20 PS = 2 patients seront inscrits au protocole.

• Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.

• Fonction organique adéquate telle que définie comme :

  • Hématologique :

    • Nombre de globules blancs > 2,0 g/dL
    • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3
    • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3

  • Hépatique:

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
    • Sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle ou ≤ 5 × LSN institutionnelle si des métastases hépatiques sont présentes

  • Rénal:

    • DFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m2 ou clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min selon Cockcroft-Gault :
    • Hommes : ((140-âge)×poids[kg])/(créatinine sérique [mg/dL]×72)
    • Femmes : (((140-âge)×poids[kg])/(créatinine sérique [mg/dL]×72))×0,85
• Inscription simultanée à l'étude, "Repenser la mesure de l'état de la performance chez les patients atteints de cancer", IRB 112529.
• Inscription simultanée à l'étude, "Une étude observationnelle évaluant l'efficacité clinique du test VeriStrat® et validant les tests d'immunothérapie chez les sujets atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules", IRB 100314.

• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
  • Les femmes de ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Contraception hautement efficace pour les sujets masculins et féminins tout au long de l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Rétablissement à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v.5 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
• Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Le consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, la loi sur la portabilité et la responsabilité de l'assurance maladie aux États-Unis, la directive sur la confidentialité des données de l'Union européenne [UE] dans l'UE) obtenus auprès du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris évaluations de dépistage.

Critère d'exclusion:

• Cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde ALK ou EGFR.

• Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant le premier jour du cycle.

  -Exception : la radiothérapie palliative préalable est autorisée, à condition qu'elle ait été effectuée au moins 2 jours avant l'inscription à l'étude et qu'aucune toxicité cliniquement significative ne soit attendue.

• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP.

  -Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.

• Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec l'investigateur principal
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant le premier jour du cycle, SAUF pour les stéroïdes autorisés suivants :

  --Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques, gouttes ophtalmiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire) ;

  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ;
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie (TDM)).
• Antécédents d'immunodéficience primaire active
• Diagnostic de toute autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'inscription à l'étude, à l'exception du cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, du carcinome in situ du sein, de la vessie ou du col de l'utérus et du cancer de la prostate de bas grade (Gleason 6 ou inférieur) sous surveillance sans plan d'intervention thérapeutique (par exemple, chirurgie, radiothérapie ou castration) ou un cancer de la prostate qui a été traité de manière adéquate par prostatectomie ou radiothérapie et actuellement sans signe de maladie ou de symptômes est autorisé.

• métastases incontrôlées du SNC ; les sujets avec des métastases cérébrales déjà traitées seront autorisés si les métastases cérébrales ont été traitées, les toxicités ont été résolues au grade 1 ou au niveau de référence et les stéroïdes ne sont plus nécessaires.

  --Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques sont autorisés si le traitement stéroïdien précédent a été interrompu ≥ 6 semaines.

• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit

• Infection à VIH connue avec une charge virale détectable dans les 6 mois suivant le début prévu du traitement.

  -Remarque : Les patients sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois suivant le début prévu du traitement sont éligibles pour cet essai.

• Infection active, y compris : tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (AgHBs)) ou hépatite C.

  -Remarque : les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

• La vaccination avec un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le premier jour du cycle et pendant l'essai est interdite, sauf pour l'administration de vaccins inactivés.
• Patientes enceintes ou qui allaitent ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux, au cisplatine, à d'autres composés contenant du platine ou au mannitol. (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Les sujets prenant des médicaments interdits comme décrit dans la section 6.5.2. Une période de sevrage des médicaments interdits pendant une période d'au moins 5 demi-vies ou tel qu'indiqué cliniquement doit avoir lieu avant le début du traitement.