Postupná, chemo-imunoterapie s Durvalumabem, MEDI4736 Pemetrexedem a karboplatinou (PC) pro metastatický neskvamózní NSCLC (STAGGER)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický neskvamózní nemalobuněčný karcinom plic.
• Pacient má měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1, jak bylo hodnoceno pomocí CT nebo MRI.
• Chemoimunoterapie dosud neléčená (včetně durvalumabu).

• Stav výkonu ECOG ≤ 2.

  --Poznámka: Pokud stav výkonu = 2, ujistěte se, že je před registrací k dispozici slot, protože do protokolu bude zapsáno pouze 20 PS = 2 pacienti.

• Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována jako:

  • Hematologické:

    • Počet bílých krvinek > 2,0 g/dl
    • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3

  • Jaterní:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
    • Kromě pacientů s Gilbertovým syndromem.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ústavní ULN nebo ≤ 5 × ústavní ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy

  • Renální:

    • eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 nebo clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaulta:
    • Muži: ((140 let)×váha[kg])/(sérový kreatinin [mg/dl]×72)
    • Ženy: (((140 let)×váha[kg])/(sérový kreatinin [mg/dl]×72))×0,85
• Souběžný zápis do studie „Přehodnocení měření stavu výkonnosti u pacientů s rakovinou“, IRB 112529.
• Souběžný zápis do studie „Observační studie hodnotící klinickou účinnost testu VeriStrat® a validující testy imunoterapie u subjektů s nemalobuněčným karcinomem plic“, IRB 100314.

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
  • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
• Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy v průběhu studie a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce studijní terapie.
• Zotavení na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v.5 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění v USA, směrnice Evropské unie [EU] o ochraně osobních údajů v EU) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningová hodnocení.

Kritéria vyloučení:

• ALK nebo EGFR neskvamózní nemalobuněčný karcinom plic.

• Předchozí radiační terapie během 2 týdnů před cyklem jeden den.

  -Výjimka: Předchozí paliativní radioterapie je povolena za předpokladu, že byla dokončena alespoň 2 dny před zařazením do studie a neočekávají se žádné klinicky významné toxicity.

• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP.

  -Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.

• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s hlavním zkoušejícím
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů od prvního cyklu prvního dne, S VÝJIMKOU následujících povolených steroidů:

  -- Intranazální, inhalační, topické steroidy, oční kapky nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce);

  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace pomocí počítačové tomografie (CT).
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience
• Diagnóza jakékoli jiné malignity během 2 let před zařazením do studie, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, karcinomu in situ prsu, močového měchýře nebo děložního čípku a rakoviny prostaty nízkého stupně (Gleason 6 nebo nižší) na sledování bez plánů na léčebný zásah (např. chirurgický zákrok, ozařování nebo kastrace) nebo na rakovinu prostaty, která byla adekvátně léčena prostatektomií nebo radioterapií a v současné době bez známek onemocnění nebo symptomů, je povolena.

• Nekontrolované metastázy do CNS; subjektům s dříve léčenými mozkovými metastázami bude povoleno, pokud byly mozkové metastázy léčeny, toxicita vymizela na stupeň 1 nebo výchozí a steroidy již nejsou potřeba.

  --Pacienti s asymptomatickými metastázami v mozku jsou povoleni, pokud byla předchozí léčba steroidy přerušena ≥ 6 týdnů.

• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

• Známá infekce HIV s detekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od předpokládaného zahájení léčby.

  -Poznámka: Do této studie jsou způsobilí pacienti s účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od předpokládaného zahájení léčby.

• Aktivní infekce zahrnuje: tuberkulózu (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitidu B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)) nebo hepatitidu C.

  -Poznámka: Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

• Očkování živou vakcínou do 30 dnů od prvního cyklu prvního dne a během zkoušky je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho formulacích, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky, cisplatinu, jiné sloučeniny obsahující platinu nebo mannitol. (Stupeň NCI CTCAE v5.0 ≥ 3).
• Subjekty užívající zakázané léky, jak je popsáno v části 6.5.2. Před zahájením léčby by mělo dojít k vymývací periodě zakázaných léků po dobu alespoň 5 poločasů nebo podle klinické indikace.