誘発された静脈血栓塞栓症を有する高リスク患者の再発を予防するための持続期間の延長された低強度アピキサバン (HI-PRO)

誘発性静脈血栓塞栓症 (VTE) は、伝統的に、限られた期間の抗凝固療法を必要とする一過性の急性障害と考えられています。 大手術、大外傷、または不動の期間の後に、深部静脈血栓症 (DVT) または肺塞栓症 (PE) を患っている患者は、一般に 3 か月間の期限付き抗凝固療法で治療されます。 しかし、誘発性 VTE 患者は、最近、一過性誘発性および持続性誘発性危険因子を持つ患者で構成される不均一な集団として認識されています (1)。 肥満、不動、アテローム性動脈硬化性心血管疾患、心不全、慢性肺疾患、慢性腎臓病、炎症性疾患などの誘発性 VTE の一般的な危険因子は、一時的なリスクではなく永続的なリスクに寄与することがよくあります。 さらに、疫学研究 (8,9) と無作為化臨床試験 EINSTEIN CHOICE (3) は、VTE が周期的な再発を伴う慢性疾患として最もよく特徴付けられることを示唆しています。 画期的なデンマーク国立登録簿の分析では、誘発性または非誘発性 VTE に苦しむ患者は、その後 30 年間にわたって再発のリスクが高くなり、PE の再発は死亡率の増加を引き起こすことが示されました (10)。 誘発されていない VTE (特発性とも呼ばれる; 誘発されていないということは、VTE の直接の引き金を特定できないことを意味する) の 10 年間での VTE 再発率は 30 ～ 50% の範囲であるが、再発イベントは患者の約 20% で再発後 10 年以上に発生する。誘発された事象 (誘発された VTE は、手術後、大外傷後、入院後、または妊娠、ホルモン避妊/補充療法、または不動に関連するものとして定義されます) (11-13)。 これらのデータに基づくと、誘発された VTE 患者は、特に初期 (急性) 治療段階から慢性治療段階へのケアの移行時に、VTE 再発に対して脆弱な集団であり、その時点でこれらの患者のほとんどで抗凝固療法が中止されます。

EINSTEIN CHOICE 試験では最近、最初の誘発イベントまたは非誘発イベント後の VTE の二次予防のために、完全または低強度の抗凝固療法と低用量アスピリンのレジメンの安全性と有効性を評価しました (2)。 EINSTEIN CHOICE Investigators は、3396 人の VTE 患者を 1 日 1 回のリバロキサバン (20 mg または 10 mg の用量) または 100 mg のアスピリンのいずれかに無作為に割り当てました。 EINSTEIN CHOICE に登録する前に、すべての試験患者は 6 か月から 12 か月の抗凝固療法を完了しており、その提供者は長期の抗凝固療法の必要性に関して均衡を保っていました。 EINSTEIN CHOICE の患者の約 60% が誘発性 VTE に罹患していました。 症候性再発性 VTE は、リバロキサバン 20 mg を投与された 1107 人の患者のうち 17 人 (1.5%)、リバロキサバン 10 mg を投与された 1127 人の患者のうち 13 人 (1.2%)、および低用量アスピリンを投与された 1131 人の患者のうち 50 人 (4.4%) で発生した (リバーロキサバン 20 mg 対アスピリンのハザード比 0.34; 95% 信頼区間 [CI] 0.20 ～ 0.59; リバロキサバン 10 mg 対 アスピリンのハザード比 0.26; 95% CI 0.14 ～ 0.47; P<0.001両方の比較)。 大出血の発生率は同様でした (20 mg のリバーロキサバンを投与されたグループで 0.5%、10 mg のリバーロキサバンを投与されたグループで 0.4%、低用量アスピリンのグループで 0.3%) (2)。

EINSTEIN CHOICE および EINSTEIN VTE 継続治療研究における 4,553 人の患者からのデータは、持続的な誘発因子を持つ誘発された VTE 患者は、低用量アスピリンまたはプラセボと比較して、抗凝固療法期間の延長により再発が減少することを示しています (1.5% 対 4.9%) (2 、3)。 一般的な永続的な誘発因子には、不動、肥満、心不全、およびクローン病や関節リウマチなどの慢性炎症性疾患が含まれます。 非常に一般的であるにもかかわらず、典型的な 3 ～ 6 か月の治療期間を完了した誘発性 VTE 患者の抗凝固療法を中止する際に、永続的な誘発因子が考慮されることはめったにありません。 2016 年米国胸部医師会 (ACCP) の VTE に対する抗血栓療法のガイドラインでは、一過性および持続性の誘発危険因子を区別しておらず、誘発事象に対して期間限定の抗凝固療法を推奨しています (4)。

しかし、VTE 誘発患者における最適な抗凝固療法の期間は、リバロキサバンの長期試験のデータに基づいて決定すべきであるという意見が新たに出てきています (5)。 このような戦略は、VTE を誘発されるか誘発されないかで二分する伝統を破るものです。 むしろ、心不全、肥満、VTE の家族歴、後天性または遺伝性の血栓形成傾向、不動化などの永続的な危険因子が、二次予防に焦点を当てた経路の意思決定プロセスに組み込まれています。

二次予防のための適切な長期戦略は、誘発されていない VTE 患者のためのエビデンスに基づく診療ガイドラインで推奨されています (4)。 ワルファリンまたは直接経口抗凝固薬 (DOAC) による長期抗凝固療法は、出血のリスクが低い患者における非誘発性 VTE の再発の予防に有効であり、推奨されています (6)。 しかし、現在のエビデンスに基づく診療ガイドラインは、誘発性および非誘発性 VTE 患者を含むいくつかの長期抗凝固試験に基づく誘発性 VTE 患者の二次予防には不十分です。 誘発性 (26%) または非誘発性 (74%) の DVT 患者を対象とした長期間の二次予防のためのリバロキサバンの無作為化比較試験では、リバロキサバン群の 8 例 (1.3%) で再発 VTE が発生したのに対し、42 例 (7.1%) でした。 %) (ハザード比、0.18; 95% CI、0.09 ～ 0.39; P < 0.001、相対リスク低減、82%) (3)。

非誘発性 VTE 患者を対象としたランドマーク延長試験の AMPLIFY-EXT 試験では、6 ～ 12 か月の抗凝固療法を完了した 2,486 人の VTE 患者を対象に、2 回の用量のアピキサバン (2.5 mg および 5 mg、1 日 2 回) とプラセボを比較しました。二次予防のための長期間の抗凝固療法の必要性に関して臨床的に均衡が取れていた(7)。 VTE の症候性再発または VTE による死亡は、プラセボを投与された 829 人の患者のうち 73 人 (8.8%) に対して、2.5 mg のアピキサバンを投与された 840 人の患者のうち 14 人 (1.7%) および 813 人の患者のうち 14 人 (1.7%) で発生しました。 5 mg のアピキサバンを投与されていました (両方の比較で p<0.001)。 Kaplan-Meier 分析では、アピキサバン 2.5 mg を 1 日 2 回投与するレジメンは、プラセボと同様の主要かつ臨床的に重要な非主要出血率を示しました。 AMPLIFY-EXT 試験の患者の約 9% は VTE の一時的または可逆的な危険因子を持っていましたが、誘発された VTE 集団は約 200 人の患者しか占めておらず、強力な分析ができませんでした。 さらに、AMPLIFY-EXT 試験の目的は、誘発されていない VTE を研究することでした (7)。 最後に、HI-PRO 試験では、VTE 二次予防のより複雑な側面を評価しています。 HI-PRO は、VTE を誘発されたものか誘発されていないものかという単純な二分法を使用するのではなく、誘発因子が持続する患者の再発リスクが低用量のアピキサバンによってどのように調節されるかに焦点を当てています。 この疑問の根拠は、VTE の分野が動いている現在の方向性に基づいており (5)、より病態生理学的に健全な危険因子の ISTH 分類 (1) によって裏付けられています。

アピキサバン 2.5 mg を 1 日 2 回投与すると、リバロキサバン 10 mg を 1 日 1 回投与する場合と比較して、VTE の長期二次予防にさらなる利点が得られる可能性があります（これは、米国 FDA による長期持続療法の承認を受けています）。 これら 2 つの DOAC の半減期を考えると、アピキサバンはより薬物動態学的に合理的なレジメンです。 心房細動の脳卒中予防の試験では、アピキサバンはワルファリンと比較して胃腸出血の頻度が比較的低いことが示されました (14-17)。 アピキサバンはリバーロキサバンよりも標的外の副作用が少なく、リバーロキサバンは重度の頭痛 (緊急の頭部 CT が必要) や重度の発疹を引き起こす可能性があります。

誘発された VTE 患者が二次予防のために長期の抗凝固療法を必要とする可能性があるという新たな証拠に基づいて、アピキサバン 2.5 mg を 1 日 2 回投与することは、ケアが急性期から慢性治療段階。 ただし、この仮説は臨床試験で検証する必要があります。 提案された研究は、持続的に誘発するリスクを持つ誘発性 VTE 患者だけで構成される研究集団における低強度のアピキサバン (2.5 mg を 1 日 2 回) の実現可能性を評価するために、ブリガム アンド ウィメンズ病院 (BWH) で実施された単一施設の無作為化比較試験です。 VTEの要因。

この研究には、次の具体的な目的があります。

特定の目的 #1: 誘発性 VTE および少なくとも 1 つの持続性誘発因子を有する患者における 12 か月の再発症候性 VTE 率を比較すること。少なくとも 3 つを完了した後にアピキサバン (2.5 mg を 1 日 2 回経口投与) の単剤療法またはプラセボのいずれかに無作為に割り付けられました。数か月の治療的抗凝固療法を受けており、出血のリスクが低い人。

仮説 #1: プラセボと比較して、経口アピキサバン (2.5 mg 1 日 2 回) は、誘発された VTE と少なくとも 1 つの永続的な誘発因子を持ち、少なくとも 3 か月の治療的抗凝固療法を完了し、出血のリスクが低い。

特定の目的 #2: 誘発性 VTE および少なくとも 1 つの持続性誘発因子を有する患者の 12 か月間の ISTH 大出血率を比較すること。これらの患者は、アピキサバン (2.5 mg 経口、1 日 2 回) を単剤療法として、または少なくとも 3 つを完了した後にプラセボのいずれかに無作為に割り付けられました。数か月の治療的抗凝固療法を受けており、出血のリスクが低い人。

仮説 2: プラセボと比較して、アピキサバンの経口投与 (2.5 mg を 1 日 2 回) は、誘発された VTE と少なくとも 1 つの持続性誘発因子を持ち、いずれかのアピキサバン (2.5少なくとも 3 か月の治療的抗凝固療法を完了した後、出血のリスクが低い場合は、単剤療法またはプラセボとして mg を 1 日 2 回経口投与します。

研究デザイン

少なくとも 1 つの持続性誘発因子を有し、少なくとも 1 つの持続性誘発因子を有する患者において、誘発 VTE 後の再発の長期予防を目的として、アピキサバン 2.5 mg を 1 日 2 回経口投与する、米国を拠点とする 600 人の患者を対象とした、単一施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験3 か月間の標準的な抗凝固療法を受けており、出血のリスクが低い人。