Апиксабан низкой интенсивности пролонгированного действия для предотвращения рецидивов у пациентов с высоким риском со спровоцированной венозной тромбоэмболией (HI-PRO)

Спровоцированная венозная тромбоэмболия (ВТЭ) традиционно считается транзиторным острым заболеванием, требующим ограниченной продолжительности антикоагулянтной терапии. Пациентам с тромбозом глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) после серьезной операции, серьезной травмы или периодов неподвижности обычно назначают антикоагулянты в течение 3 месяцев. Тем не менее, пациенты с спровоцированной ВТЭ недавно были признаны гетерогенной популяцией, состоящей из пациентов с транзиторными провоцирующими факторами и постоянными провоцирующими факторами риска (1). Общие факторы риска спровоцированной ВТЭ, такие как ожирение, неподвижность, атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, сердечная недостаточность, хронические заболевания легких, хронические заболевания почек и воспалительные заболевания, часто вносят свой вклад в устойчивый, а не преходящий риск. Кроме того, эпидемиологические исследования (8,9) и рандомизированное клиническое исследование EINSTEIN CHOICE (3) показывают, что ВТЭ лучше всего характеризуется как хроническое заболевание с периодическими рецидивами. Знаковый анализ Датского национального регистра показал, что пациенты, страдающие спровоцированной или неспровоцированной ВТЭ, имеют повышенный риск рецидива в течение последующих 30 лет и что рецидивирующая ТЭЛА вызывает повышенную смертность (10). В то время как частота рецидивов ВТЭ колеблется в пределах 30-50% в течение 10 лет для неспровоцированной ВТЭ (также называемой идиопатической; неспровоцированная означает, что непосредственный триггер ВТЭ не может быть идентифицирован), рецидивы случаются примерно у 20% пациентов в течение 10 лет после перенесенной ВТЭ. спровоцированное событие (спровоцированная ВТЭ определяется как послеоперационная, после тяжелой травмы, после госпитализации или связанная с беременностью, гормональной контрацепцией/заместительной терапией или неподвижностью) (11-13). Основываясь на этих данных, пациенты с спровоцированной ВТЭ представляют собой популяцию, подверженную риску рецидива ВТЭ, особенно при переходе лечения от начальной (острой) фазы лечения к фазе хронического лечения, после чего антикоагулянтная терапия прекращается у большинства этих пациентов.

Недавно в исследовании EINSTEIN CHOICE оценивали безопасность и эффективность схем антикоагулянтной терапии полной или низкой интенсивности по сравнению с низкими дозами аспирина для вторичной профилактики ВТЭ после первоначально спровоцированного или неспровоцированного события (2). ВЫБОР EINSTEIN Исследователи случайным образом распределили 3396 пациентов с ВТЭ на получение либо ривароксабана один раз в день (в дозах 20 мг или 10 мг), либо 100 мг аспирина. Перед включением в EINSTEIN CHOICE все пациенты исследования прошли курс антикоагулянтной терапии от 6 до 12 месяцев, и их лечащие врачи были уравновешены в отношении необходимости продления антикоагулянтной терапии. Приблизительно 60% пациентов в исследовании EINSTEIN CHOICE страдали спровоцированной ВТЭ. Симптоматическая рецидивирующая ВТЭ возникла у 17 из 1107 пациентов (1,5%), получавших 20 мг ривароксабана, и у 13 из 1127 пациентов (1,2%), получавших 10 мг ривароксабана, и у 50 из 1131 пациента (4,4%), получавших низкие дозы аспирина. Отношение рисков для 20 мг ривароксабана по сравнению с аспирином 0,34; 95% доверительный интервал [ДИ] от 0,20 до 0,59; отношение рисков для 10 мг ривароксабана по сравнению с аспирином 0,26; 95% ДИ от 0,14 до 0,47; P<0,001 для оба сравнения). Частота больших кровотечений была одинаковой (0,5% в группе, получавшей 20 мг ривароксабана, 0,4% в группе, получавшей 10 мг ривароксабана, и 0,3% в группе низких доз аспирина) (2).

Данные 4553 пациентов в исследованиях EINSTEIN CHOICE и EINSTEIN VTE Continued Treatment Study показывают, что у пациентов с спровоцированной ВТЭ с постоянными провоцирующими факторами наблюдается снижение частоты рецидивов при длительной антикоагулянтной терапии по сравнению с низкими дозами аспирина или плацебо (1,5% против 4,9%) (2). ,3). Распространенными стойкими провоцирующими факторами были малоподвижность, ожирение, сердечная недостаточность и хронические воспалительные заболевания, такие как болезнь Крона и ревматоидный артрит. Несмотря на то, что они широко распространены, персистирующие провоцирующие факторы редко учитываются при прекращении антикоагулянтной терапии у пациентов с спровоцированной ВТЭ, прошедших обычную 3–6-месячную терапию. В Руководстве Американского колледжа торакальных врачей (ACCP) по антитромботической терапии ВТЭ от 2016 г. не проводится различий между преходящими и постоянными провоцирующими факторами риска и рекомендуется ограниченная по продолжительности антикоагулянтная терапия при спровоцированных событиях (4).

Тем не менее, появляется мнение, что оптимальная продолжительность антикоагулянтной терапии у пациентов с спровоцированной ВТЭ должна определяться на основании данных длительных исследований ривароксабана (5). Такая стратегия выходит за рамки традиции разделять ВТЭ на спровоцированную и неспровоцированную. Скорее, персистирующие факторы риска, такие как сердечная недостаточность, ожирение, семейный анамнез ВТЭ, приобретенная или наследственная тромбофилия и иммобилизация, включаются в процесс принятия решений для путей, ориентированных на вторичную профилактику.

Подходящая долгосрочная стратегия вторичной профилактики была рекомендована в руководствах по клинической практике, основанных на доказательствах, для пациентов с неспровоцированной ВТЭ (4). Пролонгированная антикоагулянтная терапия варфарином или пероральными антикоагулянтами прямого действия (ПОАК) одобрена и рекомендована для профилактики повторных неспровоцированных ВТЭ у пациентов с низким риском кровотечения (6). Тем не менее, текущие руководства по клинической практике, основанные на фактических данных, неадекватны для вторичной профилактики у пациентов с спровоцированной ВТЭ, основанной на нескольких длительных исследованиях антикоагулянтов, включавших пациентов с спровоцированной и неспровоцированной ВТЭ. В рандомизированном контролируемом исследовании ривароксабана для пролонгированной вторичной профилактики у пациентов с спровоцированным (26%) или неспровоцированным (74%) ТГВ рецидив ВТЭ возник у 8 пациентов (1,3%) в группе ривароксабана по сравнению с 42 пациентами (7,1%). %) в группе плацебо (отношение рисков 0,18; 95% ДИ от 0,09 до 0,39; P<0,001, снижение относительного риска 82%) (3).

В важном расширенном исследовании пациентов с неспровоцированной ВТЭ в исследовании AMPLIFY-EXT сравнивали две дозы апиксабана (2,5 мг и 5 мг, два раза в день) с плацебо у 2486 пациентов с ВТЭ, прошедших антикоагулянтную терапию от 6 до 12 месяцев, и для у которых было клиническое равновесие в отношении необходимости длительной антикоагулянтной терапии для вторичной профилактики (7). Симптоматическая рецидивирующая ВТЭ или смерть от ВТЭ произошла у 73 из 829 пациентов (8,8%), получавших плацебо, по сравнению с 14 из 840 пациентов (1,7%), получавших 2,5 мг апиксабана, и у 14 из 813 пациентов (1,7%), получавших плацебо. получали 5 мг апиксабана (p<0,001 для обоих сравнений). В анализе Каплана-Мейера апиксабан в дозе 2,5 мг два раза в день продемонстрировал частоту больших и клинически значимых незначительных кровотечений, сходную с таковой при применении плацебо. В то время как примерно 9% пациентов в исследовании AMPLIFY-EXT имели транзиторные или обратимые факторы риска ВТЭ, популяция спровоцированных ВТЭ составила только около 200 пациентов, что не позволило провести достаточно мощный анализ. Кроме того, целью исследования AMPLIFY-EXT было изучение неспровоцированной ВТЭ (7). Наконец, в исследовании HI-PRO оценивается более сложный аспект вторичной профилактики ВТЭ. Вместо того, чтобы использовать простой дихотомический взгляд на ВТЭ как спровоцированный или неспровоцированный, HI-PRO фокусируется на том, как риск рецидива у пациентов с персистирующими провоцирующими факторами может модулироваться низкими дозами апиксабана. Основа этого вопроса основана на текущем направлении, в котором движется область ВТЭ (5), и поддерживается более патофизиологически обоснованной классификацией факторов риска ISTH (1).

Апиксабан в дозе 2,5 мг два раза в сутки может иметь дополнительные преимущества в длительной вторичной профилактике ВТЭ по сравнению с ривароксабаном в дозе 10 мг в сутки (который одобрен FDA США для пролонгированной терапии). Апиксабан является более фармакокинетически рациональным режимом, учитывая период полувыведения этих двух ПОАК. В исследованиях профилактики инсульта при фибрилляции предсердий апиксабан продемонстрировал относительно более низкую частоту желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с варфарином (14–17). Апиксабан имеет меньше нецелевых побочных эффектов, чем ривароксабан, который может вызвать сильную головную боль (требующую срочной КТ головы) и сильную сыпь.

Основываясь на новых данных о том, что пациентам с спровоцированной ВТЭ может потребоваться длительная антикоагулянтная терапия для вторичной профилактики, апиксабан в дозе 2,5 мг два раза в день может стать критическим дополнением к нашему арсеналу у пациентов с высоким риском рецидива при переходе от неотложной к неотложной помощи. хронический этап лечения. Однако эту гипотезу необходимо проверить в клинических испытаниях. Предлагаемое исследование представляет собой одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование, проведенное в Brigham and Women's Hospital (BWH) для оценки возможности низкоинтенсивного применения апиксабана (2,5 мг два раза в день) в исследуемой популяции, состоящей исключительно из спровоцированных пациентов с ВТЭ с постоянным риском провокации. факторы ВТЭ.

Исследование преследует следующие конкретные цели:

Конкретная цель № 1: Сравнить 12-месячную частоту рецидивов симптоматической ВТЭ у пациентов с спровоцированной ВТЭ и по крайней мере одним стойким провоцирующим фактором, которые рандомизированы для получения либо апиксабана (2,5 мг перорально два раза в день) в качестве монотерапии, либо плацебо после завершения не менее 3 месяцев терапевтической антикоагулянтной терапии и с низким риском кровотечения.

Гипотеза № 1. По сравнению с плацебо пероральный прием апиксабана (2,5 мг 2 раза в сутки) снизит 12-месячную частоту симптоматической ВТЭ у пациентов с спровоцированной ВТЭ и наличием по крайней мере одного персистирующего провоцирующего фактора, которые завершили терапевтическую антикоагулянтную терапию в течение не менее 3 месяцев и которые имеют низкий риск кровотечения.

Конкретная цель № 2: сравнить 12-месячную частоту больших кровотечений ISTH у пациентов с спровоцированной ВТЭ и по крайней мере одним стойким провоцирующим фактором, которые рандомизированы для получения либо апиксабана (2,5 мг перорально два раза в день) в качестве монотерапии, либо плацебо после завершения не менее 3 месяцев терапевтической антикоагулянтной терапии и с низким риском кровотечения.

Гипотеза № 2: По сравнению с плацебо пероральный прием апиксабана (2,5 мг два раза в день) будет ассоциироваться с аналогичной частотой больших кровотечений ISTH через 12 месяцев у пациентов с спровоцированной ВТЭ и по крайней мере одним стойким провоцирующим фактором, которые рандомизированы для приема апиксабана (2,5 мг). мг перорально два раза в день) в качестве монотерапии или плацебо после завершения не менее 3 месяцев терапевтической антикоагулянтной терапии и при низком риске кровотечения.

Дизайн исследования

Одноцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 600 пациентов в США по применению апиксабана в дозе 2,5 мг перорально два раза в день для расширенной профилактики рецидивов после спровоцированной ВТЭ у пациентов с по крайней мере одним стойким провоцирующим фактором, завершивших как минимум 3 месяца стандартной терапевтической антикоагулянтной терапии и с низким риском кровотечения.