Apiksaban o przedłużonym czasie trwania i niskiej intensywności w zapobieganiu nawrotom u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka z prowokowaną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (HI-PRO)

Prowokowana żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) jest tradycyjnie uważana za przejściową ostrą chorobę wymagającą ograniczonego czasu trwania leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci cierpiący na zakrzepicę żył głębokich (DVT) lub zatorowość płucną (PE) po dużym zabiegu chirurgicznym, poważnym urazie lub okresach bezruchu są zazwyczaj leczeni ograniczonym czasowo leczeniem przeciwzakrzepowym przez 3 miesiące. Jednakże ostatnio uznano, że sprowokowani pacjenci z ŻChZZ stanowią zróżnicowaną populację składającą się z osób z przejściowymi i trwałymi prowokującymi czynnikami ryzyka (1). Częste czynniki ryzyka prowokowanej ŻChZZ, takie jak otyłość, unieruchomienie, miażdżycowa choroba sercowo-naczyniowa, niewydolność serca, przewlekła choroba płuc, przewlekła choroba nerek i choroby zapalne, często przyczyniają się do trwałego, a nie przejściowego ryzyka. Ponadto badania epidemiologiczne (8,9) oraz randomizowane badanie kliniczne EINSTEIN CHOICE (3) sugerują, że ŻChZZ najlepiej scharakteryzować jako chorobę przewlekłą z okresowymi nawrotami. Przełomowa analiza Duńskiego Rejestru Krajowego wykazała, że ​​pacjenci, u których wystąpiła sprowokowana lub niesprowokowana ŻChZZ, mają zwiększone ryzyko nawrotu w ciągu następnych 30 lat oraz że nawracająca PE powoduje zwiększoną śmiertelność (10). Podczas gdy odsetek nawrotów ŻChZZ waha się od 30 do 50% w ciągu 10 lat w przypadku niesprowokowanej ŻChZZ (określanej również jako idiopatyczna; niesprowokowany oznacza, że ​​nie można zidentyfikować bezpośredniego wyzwalacza ŻChZZ), nawracające zdarzenia występują u około 20% pacjentów w ciągu 10 lat po zdarzenie sprowokowane (prowokowaną ŻChZZ definiuje się jako pooperacyjną, pourazową, poszpitalną lub związaną z ciążą, antykoncepcją hormonalną/terapią zastępczą lub unieruchomieniem) (11-13). Na podstawie tych danych można stwierdzić, że pacjenci z prowokowaną ŻChZZ stanowią populację narażoną na nawrót ŻChZZ, zwłaszcza przy przejściu z początkowej (ostrej) fazy leczenia do fazy leczenia przewlekłego, kiedy to u większości tych pacjentów przerywa się leczenie przeciwzakrzepowe.

W niedawno przeprowadzonym badaniu EINSTEIN CHOICE oceniano bezpieczeństwo i skuteczność schematów leczenia przeciwzakrzepowego o pełnej lub małej intensywności w porównaniu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego w prewencji wtórnej ŻChZZ po incydencie sprowokowanym lub niesprowokowanym (2). Badacze programu EINSTEIN CHOICE losowo przydzielili 3396 pacjentów z ŻChZZ do grupy otrzymującej raz dziennie rywaroksaban (w dawkach 20 mg lub 10 mg) lub 100 mg aspiryny. Przed włączeniem do programu EINSTEIN CHOICE wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniu ukończyli 6-12-miesięczną terapię przeciwzakrzepową, a ich dostawcy byli zrównoważeni co do potrzeby przedłużonej antykoagulacji. Około 60% pacjentów w badaniu EINSTEIN CHOICE cierpiało na sprowokowaną ŻChZZ. Objawowa nawrotowa ŻChZZ wystąpiła u 17 z 1107 pacjentów (1,5%) otrzymujących 20 mg rywaroksabanu iu 13 z 1127 pacjentów (1,2%) otrzymujących 10 mg rywaroksabanu oraz u 50 z 1131 pacjentów (4,4%) otrzymujących małą dawkę kwasu acetylosalicylowego ( współczynnik ryzyka dla 20 mg rywaroksabanu vs. aspiryna, 0,34; 95% przedział ufności [CI], 0,20 do 0,59; współczynnik ryzyka dla 10 mg rywaroksabanu vs. aspiryna, 0,26; 95% CI, 0,14 do 0,47; oba porównania). Częstość poważnych krwawień była podobna (0,5% w grupie otrzymującej 20 mg rywaroksabanu, 0,4% w grupie otrzymującej 10 mg rywaroksabanu i 0,3% w grupie otrzymującej małą dawkę aspiryny) (2).

Dane uzyskane od 4553 pacjentów z badania EINSTEIN CHOICE i EINSTEIN VTE Continued Treatment Study pokazują, że u pacjentów z prowokowaną ŻChZZ z utrzymującymi się czynnikami prowokującymi występuje zmniejszenie nawrotów przy przedłużonym leczeniu przeciwkrzepliwym w porównaniu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego lub placebo (1,5% vs. 4,9%) (2 ,3). Typowe uporczywe czynniki prowokujące obejmowały unieruchomienie, otyłość, niewydolność serca i przewlekłe choroby zapalne, takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna i reumatoidalne zapalenie stawów. Pomimo dużej częstości występowania, trwałe czynniki prowokujące są rzadko brane pod uwagę przy przerywaniu leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów z prowokowaną ŻChZZ, którzy ukończyli typową terapię trwającą od 3 do 6 miesięcy. Wytyczne American College of Chest Physicians (ACCP) z 2016 r. dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego ŻChZZ nie rozróżniają przemijających i trwałych prowokujących czynników ryzyka i zalecają stosowanie antykoagulacji o ograniczonym czasie trwania w przypadku zdarzeń prowokowanych (4).

Pojawia się jednak opinia, że ​​optymalny czas trwania leczenia przeciwzakrzepowego u chorych z prowokowaną ŻChZZ należy ustalać na podstawie danych z przedłużonych badań nad rywaroksabanem (5). Taka strategia zrywa z tradycją dychotomii ŻChZZ jako sprowokowanej lub niesprowokowanej. Raczej utrzymujące się czynniki ryzyka, takie jak niewydolność serca, otyłość, wywiad rodzinny w kierunku ŻChZZ, nabyta lub dziedziczna trombofilia oraz unieruchomienie są uwzględniane w procesie podejmowania decyzji dotyczących ścieżek ukierunkowanych na profilaktykę wtórną.

W opartych na dowodach wytycznych dotyczących praktyki klinicznej zaleca się odpowiednią długoterminową strategię profilaktyki wtórnej u pacjentów z niesprowokowaną ŻChZZ (4). Antykoagulacja o przedłużonym czasie trwania za pomocą warfaryny lub bezpośrednich doustnych antykoagulantów (DOAC) jest zwalidowana i zalecana w zapobieganiu nawrotom niesprowokowanej ŻChZZ u pacjentów z niskim ryzykiem krwawienia (6). Jednak obecne wytyczne praktyki klinicznej oparte na dowodach są niewystarczające w zakresie profilaktyki wtórnej u pacjentów z prowokowaną ŻChZZ na podstawie kilku przedłużonych badań przeciwzakrzepowych, które obejmowały pacjentów ze sprowokowaną i niesprowokowaną ŻChZZ. W randomizowanym kontrolowanym badaniu rywaroksabanu w przedłużonej profilaktyce wtórnej u pacjentów z prowokowaną (26%) lub niesprowokowaną (74%) ZŻG nawrotowa ŻChZZ wystąpiła u 8 pacjentów (1,3%) w grupie leczonej rywaroksabanem w porównaniu z 42 pacjentami (7,1 %) w grupie placebo (współczynnik ryzyka 0,18; 95% CI, 0,09 do 0,39; p <0,001, względne zmniejszenie ryzyka, 82%) (3).

W przełomowym rozszerzonym badaniu pacjentów z niesprowokowaną ŻChZZ, badanie AMPLIFY-EXT porównywało dwie dawki apiksabanu (2,5 mg i 5 mg dwa razy na dobę) z placebo u 2486 pacjentów z ŻChZZ, którzy ukończyli 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego i dla których istniała kliniczna równowaga co do potrzeby przedłużonego leczenia przeciwkrzepliwego w prewencji wtórnej (7). Objawowa nawracająca ŻChZZ lub zgon z powodu ŻChZZ wystąpiły u 73 z 829 pacjentów (8,8%), którzy otrzymywali placebo w porównaniu do 14 z 840 pacjentów (1,7%), którzy otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg i 14 z 813 pacjentów (1,7%), którzy otrzymywali otrzymywali 5 mg apiksabanu (p<0,001 dla obu porównań). W analizie Kaplana-Meiera wykazano, że apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę wykazywał częstość występowania poważnych i istotnych klinicznie innych niż poważne krwawień, podobną do częstości placebo. Chociaż u około 9% pacjentów w badaniu AMPLIFY-EXT występowały przejściowe lub odwracalne czynniki ryzyka ŻChZZ, prowokowana populacja ŻChZZ obejmowała tylko około 200 pacjentów i wykluczała analizę o dużej mocy. Ponadto celem badania AMPLIFY-EXT było zbadanie nieprowokowanej ŻChZZ (7). Wreszcie, badanie HI-PRO ocenia bardziej złożony aspekt wtórnej prewencji ŻChZZ. Zamiast używać prostego, dychotomicznego poglądu na ŻChZZ jako sprowokowaną lub niesprowokowaną, HI-PRO koncentruje się na tym, jak ryzyko nawrotu u pacjentów z utrzymującymi się czynnikami prowokującymi może być modulowane przez małe dawki apiksabanu. Podstawa tego pytania opiera się na obecnym kierunku, w którym porusza się pole ŻChZZ (5) i jest poparta bardziej patofizjologicznie klasyfikacją czynników ryzyka ISTH (1).

Apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę może mieć dodatkowe zalety w przedłużonej profilaktyce wtórnej ŻChZZ w porównaniu z rywaroksabanem w dawce 10 mg na dobę (który posiada zezwolenie FDA na przedłużoną terapię). Apiksaban jest bardziej racjonalnym farmakokinetycznie schematem, biorąc pod uwagę okres półtrwania tych dwóch DOAC. W próbach prewencji udaru mózgu w migotaniu przedsionków apiksaban wykazywał stosunkowo mniejszą częstość krwawień z przewodu pokarmowego w porównaniu z warfaryną (14-17). Apiksaban ma mniej niepożądanych działań niepożądanych niż rywaroksaban, które mogą powodować silny ból głowy (wymagający pilnej tomografii komputerowej głowy) i ciężką wysypkę.

W oparciu o pojawiające się dowody, że prowokowani pacjenci z ŻChZZ mogą wymagać antykoagulacji o przedłużonym czasie trwania w prewencji wtórnej, dawka apiksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę może być kluczowym dodatkiem do naszego arsenału u osób z wysokim ryzykiem nawrotu podczas zmiany leczenia z ostrego na ostry. przewlekłą fazę leczenia. Hipotezę tę należy jednak zweryfikować w badaniu klinicznym. Proponowane badanie jest jednoośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem przeprowadzonym w Brigham and Women's Hospital (BWH) w celu oceny wykonalności apiksabanu o niskiej intensywności (2,5 mg dwa razy na dobę) w badanej populacji składającej się wyłącznie z sprowokowanych pacjentów z ŻChZZ z uporczywie prowokującym ryzykiem czynniki VTE.

Badanie ma następujące cele szczegółowe:

Cel szczegółowy nr 1: Porównanie odsetka nawrotów objawowej ŻChZZ w ciągu 12 miesięcy u pacjentów z sprowokowaną ŻChZZ i co najmniej jednym utrzymującym się czynnikiem prowokującym, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej apiksaban (2,5 mg doustnie dwa razy na dobę) w monoterapii lub placebo po ukończeniu co najmniej 3 miesięcy terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego i u których ryzyko krwawienia jest niskie.

Hipoteza nr 1: W porównaniu z placebo apiksaban doustny (2,5 mg dwa razy dziennie) zmniejszy częstość objawowej ŻChZZ w ciągu 12 miesięcy u pacjentów z prowokowaną ŻChZZ i co najmniej jednym przetrwałym czynnikiem prowokującym, którzy ukończyli co najmniej 3-miesięczną terapeutyczną terapię przeciwzakrzepową i którzy mają małe ryzyko krwawienia.

Cel szczegółowy nr 2: Porównanie 12-miesięcznego odsetka poważnych krwawień ISTH u pacjentów z sprowokowaną ŻChZZ i co najmniej jednym utrzymującym się czynnikiem prowokującym, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej apiksaban (2,5 mg doustnie dwa razy na dobę) w monoterapii lub placebo po ukończeniu co najmniej 3 miesięcy terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego i u których ryzyko krwawienia jest niskie.

Hipoteza nr 2: W porównaniu z placebo, doustny apiksaban (2,5 mg dwa razy na dobę) będzie związany z podobnym odsetkiem poważnych krwawień ISTH po 12 miesiącach u pacjentów z sprowokowaną ŻChZZ i co najmniej jednym trwałym czynnikiem prowokującym, którzy są losowo przydzieleni do grupy otrzymującej apiksaban (2,5 mg doustnie dwa razy na dobę) w monoterapii lub placebo po zakończeniu co najmniej 3-miesięcznej terapeutycznej antykoagulacji i u których ryzyko krwawienia jest niskie.

Projekt badania

Jednoośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie z udziałem 600 pacjentów w USA, w którym stosowano apiksaban w dawce 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę w celu przedłużonego zapobiegania nawrotom po sprowokowanej ŻChZZ u pacjentów z co najmniej jednym trwałym czynnikiem prowokującym, którzy ukończyli co najmniej 3 miesiące standardowego terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego i którzy mają niskie ryzyko krwawienia.